2. 2015年10月24日 00:03:44
: nJF6kGWndY
>厚生労働省は、少なくとも早期発見の明確な基準を示すべき自分の健康に関して、お上に頼らないことだな
http://www.jpn-geriat-soc.or.jp/publications/other/pdf/review_geriatrics_50_1_1.pdf
2011 年に National Institute on Aging-Alzheimerʼs Association（NIAAA）合同作業グループから
アルツハイマー病（AD）の診断基準が発表された．AD を（1）AD による認知症（AD dementia）（2）AD ，
を背景にした軽度認知障害（mild cognitive impairment due to AD）（3） ， AD の発症前段階（preclinical stages
of AD）の 3 つの病期に分類した．近年進展の著しい MRI，FDG-PET，アミロイドイメージングを含む神
経画像解析や脳脊髄液マーカー，AD 関連遺伝子検査などのバイオマーカーの知見が全面的に取り入れられ
た．AD dementia は，臨床診断のための主要臨床診断基準と脳脊髄液バイオマーカー（Aβ42 低下，タウと
リン酸化タウ増加），MRI，FDG-PET，アミロイドイメージングなどの画像診断や，AD 関連遺伝子検査を
含む研究用診断基準とに大きく分けられた．新しい診断基準では AD は病理学的なプロセスであり，AD の
発症前段階→AD を背景にした MCI→AD 認知症のプロセスを一つのスペクトラムとして統一的にとらえ，
そのステージで AD を区別している．抗アミロイド薬などのアミロイドカスケード仮説に基づいた治療薬
の治験には，認知症が顕在化した臨床的 AD 以前の時期が望ましいことが指摘されるようになり，早期の
診断・評価が益々重要になりつつある．MCI due to AD，ひいては preclinical stage of AD を同定し，超早
期の介入・予防の方向性が明確になる中，臨床診断の在り方も大きく変化していることを反映した診断基準
といえる AD の発症前段階（preclinical stages of AD）の
定義に向けて―NIAAA
AD 診断ガイドライン
作成ワークグループからの推奨８）
AD の病態生理学的過程は，臨床的 AD が出現する何
年も前から始まっていると考えられる．特に遺伝的に高
リスクのコホートと高齢コホート双方で蓄積しつつある
エビデンスからは，AD の病理学的な進行過程の開始と
臨床的に明確な認知機能障害の発症の間には 10 年以上
の時間的なずれがある可能性が示唆されている．この提
言は，AD は病態生理学的過程が進行しつつある間の長
い無症候期から始まり，早期の AD-P のバイオマーカー
徴候を持つ人は認知行動異常や AD dementia への進行
の危険性が高いという過程に立っている．現在最も早期
に検出可能な病理学的変化は Aβ 蓄積であると仮定し
て，Aβ 蓄積は AD の臨床症状の出現に必要であるが十
分でない可能性がある．認知機能低下は，Aβ 蓄積に加
えてシナプス機能不全と神経原線維変化や神経細胞脱落
を含む神経変性の両方，もしくはいずれか一方が生じる
状況において生じると思われる．MCI 以前の無症候性 の AD の脳病理過程が AD の発症前段階（preclinical
stages of AD）という概念として取り入れられたわけで
ある．AD の発症前段階は，MCI に先行し，典型的な
老化過程から予期される低下を超え，元々の認知機能か
らのわずかな低下を呈するがまだ MCI の基準を満たさ
ないバイオマーカー陽性の個人だけでなく，発症前の常
染色体優性遺伝性の変異の保因者や MDI due to AD や
AD dementia への進行の危険がある無症状のバイオ
マーカー陽性の高齢者までを含んでいる（図 1）．
AD の発症前段階のバイオマーカーモデルでは，Aβ
蓄積を AD の病態生理学的過程の中で鍵となる早期の
事象とみなしている．Aβ の脳内蓄積のバイオマーカー
は CSFAβ42 の低下と PET 画像でのアミロイドトレー
サーの集積増加である．CSF タウの上昇は AD に特異
的ではなく神経細胞損傷のバイオマーカーと考えられて
いる．PET での 18F 標識 fluorodeoxyglucose（FDG）の
取り込み低下による側頭頭頂葉の低代謝パターンは AD
関連シナプス機能不全のバイオマーカーである．構造的
MRI における内側側頭葉，傍辺縁系，側頭頭頂葉皮質
を含む特徴的なパターンの脳萎縮は AD に関連した神
経変性のバイオマーカーである（図 2）．
今回の提言では AD の発症前段階の病期分類につい
ても言及している（表 10）．
1）第一期：無症候性脳アミロイド沈着期
PET でのアミロイドトレーサーの滞留高値や CSFAβ
42 低下のいずれか，または両方という Aβ 蓄積のバイ
オマーカーエビデンスがあるが，神経変性あるいは軽微
な認知機能低下や行動異常を示唆するさらなる脳変化の
エビデンスは検出されない．
2）第二期：アミロイド陽性＋シナプス機能不全およ
びまたは早期の神経変性
この病気に分類される個人はアミロイド陽性に加えて
1 つ以上の AD の病態生理学的過程に関連した神経傷害
のマーカー陽性を呈する．神経傷害のマーカーには，（1）
CSF タウあるいはリン酸化タウ上昇，（2）FDG-PET に
おいて AD 様パターン（後部帯状回，側頭頭頂葉皮質）
の代謝低下，（3）容積定量 MRI において特異的な解剖学
的分布（外側および内側頭頂葉，後部帯状回，外側側頭
葉）の皮質のひ白化や灰白質の体積減少，およびまた
は海馬の萎縮である．
3）第三期：アミロイド陽性＋神経変性の徴候＋軽微
な認知機能低下
この段階では，アミロイド蓄積と早期の神経変性バイ
オマーカーエビデンスに加えて軽微な認知機能低下の徴
候を呈する個人は AD 発症前段階の最終段階にあり，
提唱されている MCI の臨床診断基準との境界に近づき
つつあるものと仮定している．この病期にあたる個人は，
標準的な認知機能尺度においてはまだ正常範囲の能力を
発揮するとしても自身の元来のレベルからの認知機能低
下の徴候を呈していると考えられ，難易度の高いエピ
ソード記憶評価法を用いた，より感度の高い認知機能尺
度によりアミロイド陽性者において非常に軽微な認知機 能障害を検出できるかもしれないというエビデンスが現
れつつある．
この長い「発症前」段階は治療介入によって重要な機
会をもたらす可能性があるが，そのためには AD の段
階的な病理学的進行過程と臨床症状の出現との関係をさ
らに明らかにする必要がある．これらの提言は専ら研究
目的に意図されており，現時点では臨床的利用の含意は
全くないと述べられている．発症前段階での AD の「診
断」を行うことの将来的な実現をめぐる倫理的また実際
的な影響についても十分に注意深く検討されなければな
らないと述べられている．しかし，この提言が AD の
発症前段階の研究を発展させるための共通の解釈を提供
し，究極的にはなんらかの疾患修飾治療薬が最も効果の
ある病期における，早期の治療介入へと進んでいく助け
となる可能性を示唆する．
おわりに
今回の NIAAA
による AD 診断ガイドラインは，わ
が国を含めて全世界的に活発な議論の対象となることは
間違いない．これまで根本治療薬として Aβ に対するも
のが臨床治験されたが否定的な結果が続いている．抗ア
ミロイド薬などのメカニズムに即した治療薬の治験に
は，認知症の顕在化した臨床的 AD 以前の時期が望ま
しいことが指摘されるようになり，早期の診断・評価が
益々重要になりつつある．このような流れの中で，2011
年，NIAAA
の新たな診断基準が提唱されたわけであ
る．しかしながら本文中にも述べられているように，ア
ミロイド病理陽性健常者がその後 MCI を経て認知症に
至るとの予想は家族性 AD 家系における観察結果から
推定されたものであり，大多数を占める弧発性 AD に
ついてこの概念がどの程度当てはまるのかは，今後多数 の preclinical stage AD 例に対し，正確な縦断研究を行
うことにより検証される必要がある．このような研究を
行うことが，ADNI 研究に続いて今後の最も重要な課題
の一つと考えられる．
文 献
1）World Health Organization: International Classification
of Diseases. And Related Heath Problems, 10th Revision,
World Health Organization, Geneva, 1993.
2）American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical
Manual of Mental disorders, Fourth Edition. Text
Revision, American Psychiatric Association, Washington,
DC, 2000.
3）McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al.: The diagnosis
of dementia due to Alzheimerʼs disease: Recommendations
from the National Institute on AgingAlzheimerʼs
Association workgroups on diagnostic
guidelines for Alzheimerʼs disease. Alzheimers Dement
2011; 7: 263―269.
4）American Psychiatric Association: Diagnostic and statistical
manual of mental disorders, Fourth Edition, American
Psychiatric Association, Washington, DC, 1994.
5）McKhann G, Drachman D, Folstein M, et al.: Clinical diagnosis
of Alzheimerʼs disease: Report of the NINCDSADRDA
Work Group under the auspices of Department
of Health and Human Services Task Force on Alzheimerʼs
Disease. Neurology 1984; 34: 939―944.
6）Albert MS, DeKosky ST, Dickson D, et al.: The diagnosis
of mild cognitive impairment due to Alzheimerʼs disease:
Recommendation from the National Institute on AgingAlzheimerʼs
association workgroups on diagnostic guidelines
for Alzheimerʼs disease. Alzheimers Dement 2011;
7: 270―279.
7）Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA, et al.: Toward the
preclinical stages of Alzheimerʼs disease: Recommendation
from the National Institute on Aging-Alzheimerʼs
association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimerʼs
disease. Alzheimers Dement 2011; 7: 280―292.
8）Dubois B, Feldman HH, Jacova C, et al.: Revising the definition
of Alzheimerʼs disease;A new lexicon. Lancet Neurol
2010; 9: 118―1127. 認知症の診断基準
代表的な認知症の診断基準には世界保健機関（WHO）
による国際疾病分類―第 10 改訂版（ICD-10）１
（表 1）と ）
アメリカ精神医学会による精神障害の診断と統計の手引
き第 4 版（DSM-IV-TR）２
（表 2）がある．これらの 2 つ ）
の診断基準をまとめると以下のような条件を満たす場合
に認知症と診断される．①記憶障害を中核に，失語，失
行，失認および遂行機能障害などの複数の認知機能に障
害がみられる．②後天的な障害のため一旦発達した知能
が低下した状態で，脳の器質性変化があり，脳の物質的
な異常を基盤とした状態である．③急性や一時的なもの
ではなく，症状は持続している．④認知機能障害により
社会生活や日常生活活動に支障を来した状態である．⑤
せん妄などの意識障害がない時にも症状がみられる．
認知症疾患には多くの疾患が含まれ，その病態や症候
は多様である．ICD-10 や DSM-IV の基準では記憶障害
を必須としているため，前頭側頭型認知症（frontotemporal
dementia：FTD）等のように記憶障害を中核症状と
しない認知症疾患に対して，その診断基準をそのまま適
応しにくい点が指摘されていた．2011 年に National In
表 5 NINCDS/ADRDA による AD 臨床診断基準
I. Probable AD の臨床基準には次の項目が含まれる
・ 臨床検査および Mini-Mental Test，Blessed Dementia Scale あるいは類似の検査で認知症が認められ，神経心理学的検査で確
認されること
・2 つまたはそれ以上の認知領域で欠損がある
・記憶およびその他の認知機能の進行性の低下
・意識障害がない
・40 ～ 90 歳の間に発症，65 歳以降が最も多い
・記憶および認知の進行性障害の原因となる系統疾患や他の脳疾患がない
II. Probable AD の診断は次の各項によって支持される
・特定の認知機能の進行性障害：言語の障害（失語），動作の障害（失行），認識の障害（失認）など
・日常生活動作の障害および行動様式の変化
・同様の障害の家族歴がある，特に神経病理学的に確認されている場合
・臨床検査所見
髄液検査；通常の検査で正常
脳波検査：正常あるいは徐派活動の増加のような非特異的変化
CT：連続検査で進行性の脳萎縮が証明される
III. AD 以外の認知症を除外した後，probale AD の診断と矛盾しない他の臨床的特徴
・経過中に進行が停滞することがある
・抑うつ，不眠，失禁，妄想，錯覚，幻覚，激しい精神運動興奮，性的異常，体重減少などの症状を伴う
・特に進行した症例では筋トーヌスの亢進，ミオクローヌス，歩行障害など神経学的所見がみられる
・進行例では痙攣がみられることがある
・年齢相応の正常な CT 所見
IV. Probable AD の診断が疑わしい，あるいは probale AD らしくない特徴
・神経学的局所症状：片麻痺，知覚脱失，視野欠損，協調運動障害が秒初期から認められる
・痙攣発作や歩行障害が発症時あるいはごく初期から認められる
V. Possible AD の臨床診断
・ 認知症症状があり，認知症の原因となる他の神経学的，精神学的，系統的疾患がなく，発症，症状，経過が AD として典型的
でない
・認知症の原因となりうる他の系統疾患あるいは脳疾患が存在するが，現在の認知症の原因になっているとは考えられない
・ 研究の対象とする場合には，単一の徐々に進行する重度の認知障害があり，他の明らかな認知症の原因がない場合に限るべき
である
VI. AD の確実な基準は，probable AD の臨床診断基準および生検あるいは剖検による神経病理学的証拠に基づく
VII. 研究を目的とする場合，AD を次のようなサブタイプに分類すべきである
・家族性発症
・65 歳以前の発症
・trisomy-21 の存在
・関連疾患（例えばパーキンソン病）の合併
（文献 5 より一部改変）
表 6 NIA/AA AD 診断ガイドライン作成ワークグループから推奨された AD 診断基準
主要臨床診断基準
Probable AD dementia
認知症があり，
A．数か月から年余に緩徐進行性
B．認知機能低下の客観的病歴
C．以下の 1 つ以上の項目で病歴，検査の明らかな低下
a．健忘症状，b．非健忘症状：失語，視空間障害，遂行機能障害
D．以下の所見がない場合
a．脳血管障害，b．Lewy 小体型認知症，c．behavior variant FTD，d．semantic dementia，non-fluent/agrammatic
PPA，e．他の内科・神経疾患の存在，薬剤性認知機能障害
Probable AD dementia with increased level of certainty
認知機能検査の進行性低下例，原因遺伝子変異キャリアー
Possible AD dementia
非典型な臨床経過，他疾患の合併例（脳血管障害，Lewy 小体型認知症，他疾患，薬剤）
Probable AD dementia with evidence of the AD pathophysiological process
①脳 Aβ 蓄積のバイオマーカー：CSFAb 低下，アミロイド PET 陽性
② 2 次性神経変性や障害のバイオマーカー：CSF tau・p-tau 増加，側頭・頭頂葉の糖代謝低下（FDG-PET），
側頭・頭頂葉の萎縮（MRI 統計画像処理）
診断目的のルーチン使用は現時点では勧められない
臨床研究，臨床治験や測定可能な施設で臨床医によって必要とされた場合
Possible AD dementia with evidence of the AD pathophysiological process
non-AD dementia の臨床診断，バイオマーカー陽性か AD の脳病理診断
Considerations related to the incorporation of biomarkers into AD dementia
Pathophysiology proved AD dementia
Dementia unlikely to be due to AD
（文献 3 より一部改変）
映した診断基準といえる．以下，NIAAA
が推奨
表 7 バイオマーカーを取り入れた AD 認知症診断基準
診断区分 バイオマーカーによる
AD らしさ
Aβ
（PET あるいは CSF）
神経傷害
（CSFタウ，FDG-PET，構造的 MRI）
1．Probable AD dementia
臨床診断基準による 情報なし 入手できない/疑わしい/不確定 入手できない/疑わしい/不確定
AD の病態生理学的過程の 3
段階の根拠による
中間 入手できない/不確定 陽性
中間 陽性 入手できない/不確定
高 陽性 陽性
2． Possible AD dementia
（非典型的な臨床像）
臨床診断基準による 情報なし 入手できない/疑わしい/不確定 入手できない/疑わしい/不確定
AD の病態生理学的過程の
根拠による
高（ただし，第 2 の原因を
除外するものではない）
陽性 陽性
3． AD によるものでなさそうな
認知症
最低 陰性 陰性
（文献 3 より一部改変）
表 8 NIA/AA AD 診断ガイドライン作成ワークグループから推奨された AD を背景にした MCI の臨床診断基準
・ 以前と比較して認知機能の低下がある．これは本人，情報提供者，熟練した臨床医のいずれかによって指摘される．
・ 記憶，遂行，注意，視空間認知のうち 1 つ以上の認知機能領域における障害がある．
・ 日常生活動作は自立している．昔よりも時間を要したり，非効率であったり，間違いが多くなったりする場合もある．
・認知症ではない．
・ 可能な限り，血管性，外傷性または薬物誘起性の原因を除外する．
・縦断的な認知機能の低下がある．
・AD に関連する遺伝子変異に一致する病歴がある．
（文献 6 より一部改変）
表 9 バイオマーカーを取り入れた AD を背景とした MCI の診断基準
診断分類 バイオマーカーの
信頼性
Aβ
（PET または CSF）
神経傷害
（CSF タウ，FDG-PET，構造的 MRI）
臨床的に MCI である 不明 相反/未解決/未検査 相反/未解決/未検査
AD による MCI の可能性が中等度 中等度 陽性
未検査
未検査
陽性
AD による MCI の可能性が高い 高 陽性 陽性
AD による MCI の可能性が高い 低 陰性 陰性
（文献 6 より一部改変） |
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