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新型コロナワクチンを接種した後に死亡した関する初の死後研究 「ウイルスRNAが全ての臓器で発見された」 (BonaFidr) 
http://www.asyura2.com/20/iryo6/msg/747.html
投稿者 魑魅魍魎男 日時 2021 年 6 月 17 日 07:05:38: FpBksTgsjX9Gw 6bOWo@mx6bKSag
 

「新型コロナワクチンを接種した後に死亡した関する初の死後研究
『ウイルスRNAが全ての臓器で発見された』」 (BonaFidr 2021/6/15)
https://bonafidr.com/lE9DC

COVID-19ワクチンを接種して死亡した患者に対して、初の死後研究(検死)を行った事例が医学雑誌に掲載された。アメリカの保守系ラジオ・ホストのハル・ターナー氏が6月13日(日曜)にこの論文を「世界的な時限爆弾」と紹介したことで話題となっている。

この論文は、「SARS-CoV-2に対するワクチンを接種した患者に関する初の死後研究事例(First case of postmortem study in a patient vaccinated against SARS-CoV-2)」と題され、『国際感染症学会誌 (International Journal of Infectious Diseases)』に今月掲載された。

この論文の「ハイライト」部分には次のように記されている:

ハイライト
・我々は、SARS-CoV-2に対するワクチンを単回接種した患者について報告する。
・彼は関連する血清力価レベルを発展させたが、4週間後に死亡した。
・死後の分子マッピングにより、検査したほぼすべての臓器にウイルスRNAが検出された。
・しかし、COVID-19感染症に特徴的な形態学的特徴(形態形質)は一切観察されなかった。
・免疫原性が誘発された可能性はあるが、無菌免疫は立証されなかった。

(下線は原文のまま。)

この死亡した男性(86歳)は認知症を患っていたが、ファイザー社/BioNTechが開発した新型コロナワクチンを今年1月9日に単回接種していた。それから18日後、下痢の症状が悪化したため入院した。彼にはCOVID-19感染症の臨床兆候が一切なかったため、隔離は行われず、(2人用の)共同部屋に入院した。その際に行われたSARS-CoV-2の抗原検査とPCR検査の両方で陰性だった。

しかしこの男性は、1月9日にワクチン接種をしてから4週間(28日)後に入院先の病院で死亡した。COVID-19感染症に特有の症状は一切なかったにもかかわらず、死亡する直前(ワクチン接種後24日目)に行われた検査でSARS-CoV-2に対して陽性という結果が出ている。そして検死の結果、ウイルスのRNAとスパイクタンパク質が、あらゆる臓器で見つかった。

ラジオ・ホストのハル・ターナー氏のチームは、6月13日(日曜)朝、ニュージャージー州にある病院の感染症専門医に、この論文について質問を行った。この男性医師は、「私の名前は絶対に言わないでださい。もし漏らしたら、私は病院から解雇される」と前置きして、次のように語っている:


人々は、このワクチンについて副反応が出るのはごく一部の人だけだと考えています。

この新しい研究結果に基づくと、すべての人に――いずれ最終的には――副反応が生じることを意味しています。というのも、これらスパイクタンパク質は体内のあらゆる場所でACE2受容体と結合するからです。

このmRNAは注射部位に留まるはずでしたが、そうではありませんでした。つまり、mRNAによって作られたスパイクタンパク質は、すべての臓器に存在するようになることを意味します。そしてダメージを与えるのはスパイクタンパク質であることがわかっています。

さらに悪いことに、ワクチンを接種したにもかかわらず、すべての臓器でウイルスRNAが検出されているということは、次のいずれかを意味します:

1)このワクチンは全く機能していない、または、

2)このウイルスは抗体依存性感染増強(ADE)の恩恵を受けており、実際にはワクチンを接種した人の体内でより早く拡散する。

これは世界的な時限爆弾だ。

検死の結果、この死亡した男性の臓器では「COVID-19感染症に特徴的な形態学的特徴(形態形質)は一切観察されなかった」。

COVID-19感染症では、ウイルスが感染した部位に非常に特定な構造変化を引き起こすことが知られている。しかしこのワクチン接種をしていた男性にはそうした構造変化が見られなかった。

死亡した男性と病室を共有していた別の患者は、後にCOVID-19検査で陽性という結果が出ており、おそらく死亡した男性は入院後、病室を共有した無症状のこの患者からウイルス感染したと同論文は記している。

そのため、死亡した男性の臓器に起きた損傷は、彼が病室を共有していた別の患者からウイルス感染する前に起きたと考えられている。

ハル・ターナー氏は、自分は医者でも科学者でもないと前置きした上で、次のように語っている:


論文全体を読むと、全容はこうだ。この患者はワクチン接種をしたが、そのために血栓が起きて潰瘍性大腸炎で入院し、入院中に無症状の病室の同居患者によって感染させられ、4日後に死亡した。

私の結論はこうだ。この高齢者を死へと追いやったのは、このワクチン接種だったということだ。

私は間違っているかもしれないが、これがこの死後研究論文から私が読み取ったことだ。

-------(引用ここまで)---------------------------------------

新型コロナワクチンの危険性がだんだんわかってきました。

ワクチン業界、政府、大手メディア、SNSは火消しに躍起ですが、
真実は隠しきれません。

無駄な徒労に終わるでしょう。


(関連情報)

「ワクチン研究者が「大きな間違い」を認め、スパイクタンパク質は危険な「毒素」であると語る (LIFE SITE)」
(拙稿 2021/6/14)
http://www.asyura2.com/20/iryo6/msg/736.html

「ワクチン開発の世界的権威が警告!コロナワクチンは人類の破局!(Bit Chute)」
(拙稿 2021/6/16)
http://www.asyura2.com/20/iryo6/msg/743.html

「[緊急情報] 新型コロナワクチン接種後、亡くなる人が激増中 政府の統計はデタラメだ」
(拙稿 2021/6/14)
http://www.asyura2.com/20/iryo6/msg/737.html
 

  拍手はせず、拍手一覧を見る

コメント
1. 了徹[62] l7mTTw 2021年6月17日 08:57:29 : s8aIRCqOSg : SWdBQ0ZhRDZNUmM=[1] 報告
申し訳ない、ものすごーーく長いですが、
次にMITで発表された論文をDeepL翻訳したものをコピペします。
きちんと査読できるような医療関係者、特に教授職者向けといった感じですが、mRNAワクチンの懸念(危険性)に関する大変重要な指摘が多々述べられていると思いますので、
論文が読める方、又は当該ワクチンについて特に強い懸念又は関心のある方は、時間をとって目を通していただきたいと思います。
なるべく早く、要点を抜き出した一般の方々にもわかりやすい要約内容もupしたいと思っています。

しかし改めて思ったが、本当にこれを、世に出してよかったものか…?

2. 了徹[63] l7mTTw 2021年6月17日 09:03:41 : s8aIRCqOSg : SWdBQ0ZhRDZNUmM=[2] 報告
病気よりも悪い?COVID-19に対するmRNAワクチンがもたらす予期せぬ結果を検証する

ステファニー・セネフ(Stephanie Seneff)1、グレッグ・ナイ(Greg Nigh)2
1Computer Science and Artificial Intelligence Laboratory, MIT, Cambridge MA, 02139, USA, E-mail: seneff@csail.mit.edu
2Naturopathic Oncology, Immersion Health, Portland, OR 97214, USA

概要

ワープスピード作戦により、米国では、ファイザー社とモデナ社が製造した2種類のmRNAワクチンが発売されました。この2つのワクチンは、中間データでは高い有効性が示唆されており、FDAによる緊急使用許可(EUA)の根拠となりました。しかし,これらのワクチンが対照試験を経て大量に配備されるまでに異例の速さで進んでいることから,安全性に関する複数の懸念が生じています。本レビューでは,まず,これらのワクチンの基盤となる技術について詳細に説明します。次に、これらのワクチンの構成要素と、スパイクタンパク質自体の生成を含むこれらのワクチンに対する意図的な生物学的反応、そして、血液疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患など、急性および長期的に引き起こされる広範な病態との潜在的な関係について説明します。その中でも、スパイクタンパクに含まれるプリオンタンパク関連のアミノ酸配列との関連性について議論する。また、ワクチンを接種した人からワクチンを接種していない人にタンパク質が伝播して、後者に症状が引き起こされるスパイクタンパク質の「シェディング」の可能性を裏付ける研究についても簡単に紹介します。最後に、これらのワクチンが接種を受けた人のDNAを改変する可能性があるかどうかという、共通の論点を取り上げます。このような現象が起きていることを明確に示した研究はありませんが、これまでに確立されている遺伝物質の変換と輸送の経路に基づいて、注射されたmRNAが最終的に生殖細胞のDNAに組み込まれて世代を超えて伝達されるという、もっともらしいシナリオを提示しています。最後に,これらの実験的な薬剤の長期的な影響を明らかにし,これらの新しい技術の真のリスク/ベネフィット比をよりよく評価できるようにするために,監視に関する提言を行う。

キーワード:抗体依存性増強、自己免疫疾患、遺伝子編集、脂質ナノ粒子、メッセンジャーRNA、プリオン病、逆転写、SARS-CoV-2 ワクチン

はじめに

前例のないこと。この言葉は、2020年とSARSCoV-2に関連するパンデミックについて多くのことを定義しています。前例のない病気とその世界的な対応に加えて、COVID-19は、ワクチンの研究、製造、試験、一般配布という前例のないプロセスを開始しました(Shaw, International Journal of Vaccine Theory, Practice, and Research 2(1), May 10, 2021 Page | 39 2021)。このウイルスとの戦いに対する危機感から、2020年3月には、COVID-19に対するワクチンをできるだけ早く市場に投入するためのドナルド・トランプ大統領(当時)のプログラムであるOWS(Operation Warp Speed)が創設されました(Jacobs and Armstrong, 2020)。OWSは、COVID-19についてさらにいくつかの前例のない側面を確立した。まず、アメリカ国防総省がワクチンの配布に関して、アメリカの保健省と直接協力することになった(Bonsell, 2021)。次に、米国国立衛生研究所(NIH)がバイオテクノロジー企業のModerna社と協力して、メッセンジャーRNA(mRNA)に基づく技術を利用した前例のないタイプの感染症ワクチンを市場に投入したことです(National Institutes of Health, 2020)。このような前例のない出来事が重なったことで、mRNAワクチンが将来の感染症に対する新たな武器になるという期待と可能性が急速に世間に知られるようになりました。同時に、前例のない出来事は、定義上、リスク、期待される利益、安全性、公衆衛生への積極的な貢献としての長期的な実行可能性を十分に評価するための歴史と背景がない。本稿では、このような前例のない出来事の一つの側面、すなわち「SARSCoV-2」という傘の下で対象となるクラスの感染症に対するmRNAワクチンの開発と展開について、簡単にレビューします。ここで提起した問題の多くは、将来、他の感染症に対するmRNAワクチンや、がんや遺伝病に関連するアプリケーションにも適用できると考えていますが、コロナウイルスのサブクラスに対して現在実施されているmRNAワクチンに特に関連するものもあります。この技術の可能性は広く喧伝されていますが、客観的に評価されたリスクや安全性の懸念については、あまり詳しく注目されていません。ここでは、感染症に関連したmRNA技術の分子的な側面をいくつかレビューし、これらを記録された、あるいは潜在的な病理学的影響と関連付けることを意図しています。ワクチン開発 感染症に対するmRNAワクチンの開発は、多くの点で前例がありません。ビル・アンド・メリンダ・ゲイツ財団が主催した2018年の出版物では、ワクチンは3つのカテゴリーに分けられています。Simple(単純)、Complex(複雑)、Unprecedented(前例のない)である(Youngら、2018年)。SimpleとComplexのワクチンは、既存のワクチン技術の標準的なアプリケーションと修正されたアプリケーションを表していました。Unprecedentedは、前例のないカテゴリーを表しています。 Covid-19とそれに続くワクチン開発の多くの側面は、一般の人々に使用するために配備されたワクチンとしては前例のないものです。その中には以下のようなものがあります。1. 注射に初めてPEG(ポリエチレングリコール)を使用したこと(本文参照) 2. 感染性物質に対するmRNAワクチン技術を初めて使用したこと 3. モデナが初めて製品を市場に投入したこと 4. 公衆衛生当局が、ワクチン接種を受ける人に副反応を予想するように伝えた初めての事例 5. 暫定的な有効性データ(本文参照)のみで公に実施された初めてのワクチン 6. 6. 感染、伝播、死亡を減少させるという明確な主張をしなかった最初のワクチン 7. ヒトで試みられた最初のコロナウイルスワクチン 8. 遺伝子組み換えポリヌクレオチドを一般人に初めて注射したものInternational Journal of Vaccine Theory, Practice, and Research 2(1), May 10, 2021 Page|40 これまで適切なワクチンが存在しなかった病気に対するワクチンです。HIVやマラリアに対するワクチンがその例です。彼らの分析によると、図1に示すように、前例のないワクチンの開発には12.5年かかると予想されています。さらに不吉なことに、第2相試験(有効性の評価)に成功する確率は5%、そのうち第3相試験(集団の有用性の評価)に成功する確率は40%と推定されています。つまり、前例のないワクチンが、第3相臨床試験の段階で成功する確率は2%と予測されたのです。著者が単刀直入に言うと、"特に前例のないワクチンの成功確率は低い "ということになります。(Young et al., 2018) 図1. 革新的なワクチンの発売にはコストと時間がかかり、特に前例のないワクチンでは成功の確率が低い(Young et al, 2018より引用)。
それを踏まえた上で、2年後には90〜95%の有効性が報告された前例のないワクチンが登場しています(Badenら、2020)。実際、こうした有効性の報告は、予防接種導入を国民が支持する最大の動機となっています(米国保健社会福祉省、2020年)。これは予測だけでなく、期待にも反しています。COVID-19ワクチンの有効性に対する懸念を訴える声を掲載している従来の著名な医学誌は、BMJ(British Medical Journal)だけかもしれません。確かに、有効性の推定値は再評価される必要があると考えられる理由があります。

BMJの副編集長であるPeter Doshiは、ワクチンメーカーがFDAに公開した生データのうち、高い有効性を主張する根拠となったデータについて、2つの重要な分析結果を発表しました(Doshi 2021a, 2021b)。残念ながら、これらはBMJのブログに掲載されたもので、査読付きの内容ではありませんでした。しかし、Doshi氏は、BMJの査読付きコンテンツで、ワクチンの有効性とワクチン試験のエンドポイントの有用性の疑問に関する研究を発表しています(Doshi 2020)。予備的な有効性データに対するDoshiの批判の中心的な側面は、FDAに提出されたファイザーのワクチンデータの中間分析に含まれていなかった3400件以上の「COVID-19の疑いのある症例」が除外されていることです。さらに、モデナ社とファイザー社の両試験では、過去に感染していたにもかかわらず、ベースラインでSARS-CoV-1陽性と判断された人が、わずかながらも存在しています。これらの理由やその他の理由から、両ワクチンの中間的な有効性推定値である約95%は疑わしいものです。より最近の分析では、相対的なリスク低減と絶対的なリスク低減の問題を特に検討しました。高く見積もられたリスク低減効果は相対的なリスクに基づいていますが、絶対的なリスク低減効果は、一般の人々がワクチン接種によって個人的に意味のあるリスク低減効果が得られるかどうかを判断する際に、より適切な指標となります。ワクチンメーカーがFDAに提供したデータを利用した分析では、中間解析時にModernaワクチンは1.1%(p=0.004)の絶対的リスク低減効果を示したのに対し、Pfizerワクチンの絶対的リスク低減効果は0.7%(p<0.000)でした(Brown 2021)。

また、COVID-19ワクチンの開発に関して、ここで検討したmRNAワクチンに直接関連する重要な追加の質問を提起した人もいます。例えば、Haidere, et.al. (2021)は、これらのワクチンの開発に関連する4つの「重要な質問」を特定しており、これはワクチンの安全性と有効性の両方に関連する質問です。

- ワクチンは免疫反応を刺激するか?
- ワクチンは持続的に免疫力を維持できるのか?
- SARS-CoV-2はどのように変異していくのか?
- ワクチンの逆効果への備えはできているか?

この2つのmRNAワクチンについては、標準的かつ長期的な前臨床試験や臨床試験が行われていないため、これらの疑問には時間をかけて答えていく必要があります。これらの疑問を解決するためには、一般の人々にワクチンを広く届けることで得られる適切な生理学的および疫学的データを観察することが必要です。これは、何としても成功を宣言しなければならないという認識から、ワクチン関連情報の検閲が広く行われていることを考えると、公平な結果の報告を自由に見ることができる場合にのみ可能です。
第3相臨床試験を経て、現在、一般の人々に提供されている2つのmRNAワクチンは、Moderna社のワクチンとPfizer-BioNTech社のワクチンです。この2つのワクチンには多くの共通点があります。どちらも、SARS-CoV-2ウイルスのスパイクタンパクをコードするmRNAをベースにしている。両者とも相対的有効率は94〜95%であった。予備的には、3カ月後にも抗体が存在することが示されている。どちらも3〜4週間の間隔をあけて2回投与することが推奨されているが、最近では年1回のブースター注射が必要との報告もある(Mahose, 2021)。どちらも筋肉注射で投与され、RNAが分解しないように深冷凍保存が必要である。これは、非常に安定している二本鎖のDNAとは異なり、一本鎖のRNA製品は、暖かい温度では損傷したり、無力化したりする傾向があり、潜在的な有効性を維持するためには極低温で保存しなければならないからである(Pushparajah et al.、2021年)。ファイザー社のワクチンは、華氏-94度(摂氏-70度)での保存が必要であるとメーカーは主張しており、最終的に投与されるまでの間の輸送や保冷が非常に困難である。Modernaワクチンは、華氏-4度(摂氏-20度)で6ヶ月間保存することができ、解凍後30日間は冷蔵庫で安全に保存することができます(Zimmerら、2021年)。

現在、緊急使用で投与されている他の2つのワクチンは、Johnson & Johnson社のワクチンとAstraZeneca社のワクチンです。どちらも、mRNAワクチンに使われている技術とは全く異なるベクターDNA技術をベースにしています。これらのワクチンも十分な評価を経ずに市場に投入されたものですが、本稿のテーマではないので、開発の経緯を簡単に説明します。これらのワクチンは、風邪の原因となる二本鎖のDNAウイルスであるアデノウイルスの欠陥品をベースにしています。このアデノウイルスは、重要な遺伝子が欠損しているために複製できないように遺伝子を改変し、さらにSARS-CoV-2のスパイクタンパク質のDNAコードをゲノムに追加したものである。アストラゼネカの製造では、ヒト胚性腎臓(HEK)293という不死化したヒト細胞株を、欠陥のあるウイルスとともに培養しています(Dicksら、2012年)。HEK細胞株は、1970年代に、欠陥ウイルスの複製に必要な欠落した遺伝子を供給するアデノウイルスのセグメントでDNAを補強することにより、遺伝子組み換えが行われました(Louis et al.、1997)。ジョンソン・エンド・ジョンソン社では、胎児の網膜細胞株を用いた同様の手法を用いています。これらのワクチンの製造には、遺伝子組み換えのヒト腫瘍細胞株が必要であるため、ヒトのDNAが混入する可能性があり、また、他の多くの汚染物質が混入する可能性もあります。

メディアはこの革新的な技術に大きな関心を寄せていますが、一方で、スパイクタンパクに対する抗体を作らせるために体をだますという単純な目的をはるかに超えて、外来のmRNAやワクチンに含まれる他の成分に対して体が反応する可能性のある複雑さを認識していないのではないかという懸念もあります。
本稿では、まず、mRNAワクチンの技術について詳しく説明します。そして、予測可能な悪影響と予測不可能な悪影響の両方の可能性に関して、私たちが懸念するmRNAワクチンの特定の側面について、いくつかのセクションを割きます。最後に、SARS-CoV-2に対してできるだけ多くの人々にワクチンを接種するという現在の取り組みについて、政府や製薬業界がより慎重に検討することをお願いして締めくくります。

mRNA ワクチンの技術
ヌクレオチドを用いた遺伝子治療の初期段階では、mRNA技術よりもDNAプラスミドを用いた遺伝子導入に力が注がれていました。mRNAには、RNAsによって分解されやすいという一過性の性質と、強い免疫反応を引き起こすことが知られており、タンパク質への転写が阻害されるという2つの大きな障害があります。また、プラスミドDNAは筋肉内に6ヶ月間残存することが確認されているが、mRNAはそれよりも早く消滅してしまうと考えられる。ワクチンに応用する場合、当初はRNAの免疫原性が有利に働くと考えられていた。mRNAがワクチンのアジュバントとして機能することで、アルミニウムのような毒性のある添加物を使用する必要がなくなるからだ。しかし、免疫反応は、炎症反応だけでなく、RNAの急速な除去と転写の抑制をもたらします。つまり、このアイデアは実用的ではないことがわかったのです。
タンパク質を生成する前にmRNAが壊れてしまわないようにするために、さまざまなアイデアが検討された時期がありました。大きな進歩は、すべてのウリジンヌクレオチドの代わりにメチルプソイドウリジンを使えば、RNAが分解されずに安定し、免疫形成に必要なタンパク質抗原を十分な量だけ生成するのに十分な期間、生き残ることができると気づいたことです。

免疫形成に必要な量のタンパク質抗原を生成するのに十分な期間生き残ることができます(Liu, 2019)。ワクチンで届けられるこのような形態のmRNAは、自然界では見られないため、未知の結果をもたらす可能性がある。

Pfizer-BioNTech社とModerna社のmRNAワクチンは、非常によく似た技術に基づいており、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質の全長をコードするRNA配列を脂質ナノ粒子が包み込んでいる。製造工程では、まずスパイクタンパクをコードするDNA分子を組み立てる。このプロセスは現在では商品化されているので、ヌクレオチドの配列の指定からDNA分子を得ることは比較的容易である(Corbettら、2020年)。RNAポリメラーゼが触媒する酵素反応を利用して、DNAから無細胞でインビトロ転写した後、一本鎖RNAは特定のヌクレオシド修飾によって安定化され、高度に精製される。
マサチューセッツ州ケンブリッジにあるModerna社は、SARS-CoV-2に対するmRNAワクチンを開発した企業の1つである。モデナ社の幹部は、この技術をさまざまな用途に拡張するという壮大なビジョンを持っています。この技術を使えば、抗体を作るためだけでなく、遺伝病やがんなどの治療用タンパク質を体内で生成することができます。彼らが開発しているのは、DNAが記憶要素、メッセンジャーRNAが「ソフトウェア」、そしてRNAがコードするタンパク質がさまざまな応用分野を代表するような、汎用的なプラットフォームです。そのビジョンは壮大であり、理論的に可能なアプリケーションは膨大である(Moderna, 2020)。技術的には素晴らしいものですが、生命のコードを操作することで、まったく予期しない悪影響が生じ、長期的あるいは恒久的な影響を及ぼす可能性があります。
SARS-CoV-2は、正鎖RNAウイルスのクラスの一員であり、タンパク質に翻訳される前にアンチセンス鎖へのコピーを必要とするのではなく、RNAがコード化するタンパク質を直接コード化することを意味する。ウイルスは、主に1本鎖RNA分子がタンパク質コートに包まれて構成されている。このコートには、ウイルスの構造タンパク質が含まれており、中でもスパイクタンパク質は、ウイルスと受容体(SARS-CoV-2の場合はACE2受容体)との結合およびウイルスと宿主細胞膜との融合を促進する。SARS-CoV-2のスパイクタンパク質は、中和抗体の主要な標的である。これはクラスI融合糖タンパク質であり、インフルエンザウイルスが産生するヘマグルチニンや合胞体ウイルスが産生する融合糖タンパク質、さらにはヒト免疫不全ウイルス(HIV)が産生するgp160に類似している(Corbettら、2020年)。
mRNAワクチンは、脂質粒子に封入されたRNAをメッセンジャーとして使用する可能性を探る長年の研究の集大成である。宿主細胞の既存の生物学的機構を利用して、mRNAからタンパク質が自然に生成されるようになっている。この分野が発展したのは、実験室で特定のオリゴヌクレオチドDNA配列を、生物を直接介さずに簡単に合成できるようになったからである。この技術はコモディティ化しており、比較的低コストで大規模に行うことができる。また、DNAからRNAへの酵素変換も簡単で、反応スープから本質的に純粋な一本鎖RNAを分離することも可能である(Kosuri and Church, 2014)。

1.​mRNAの選択と修飾における留意点
原理的には簡単なプロセスですが、mRNA ワクチンの製造者はいくつかの重大な技術的課題に直面しています。第一に、これまで述べてきたように、細胞外のmRNA自体が免疫反応を引き起こす可能性があり、その結果、細胞に取り込まれる前に急速に除去されてしまうことです。

です。そのため、mRNAを免疫系から隠せるようなナノ粒子に封入する必要がある。第2の課題は、細胞にナノ粒子を取り込ませることである。これは、リン脂質をナノ粒子に組み込むことで、脂質粒子のエンドサイトーシスの自然な経路を利用することで解決できる可能性がある。3つ目の問題は、RNAをタンパク質に変換する機械を活性化することである。SARS-CoV-2の場合、生成されるタンパク質はスパイクタンパク質である。
スパイクタンパク質の合成後、抗原提示細胞はスパイクタンパク質をT細胞に提示する必要があり、T細胞は最終的に防御記憶抗体を産生することになる(Moderna, 2020)。なぜなら、ナノ粒子はほとんどが筋肉細胞に取り込まれ、筋肉細胞は動かないため、必ずしも免疫反応を起こすことができるわけではないからです。後述するように、スパイクタンパク質は筋肉細胞で合成された後、抗原提示細胞であるマクロファージに引き渡され、マクロファージが標準的なB細胞ベースの抗体生成カスケード反応を起こすというシナリオが考えられる。
ワクチンに含まれるmRNAは、DNAを鋳型として合成された後、いくつかの修飾工程を経る。これらのステップの中には、リボソームによるタンパク質への翻訳をサポートするために適切に修正された、ヒトのmRNA配列と同じように見えるように準備するものもあります。その他の修飾は、抗体反応を引き起こすのに十分なタンパク質を生成できるように、mRNAが分解されないようにすることを目的としています。修飾されていないmRNAは、血清中のインターフェロン-α(IF-α)の濃度が高くなる免疫反応を引き起こすが、これは望ましくない反応と考えられている。しかし、研究者たちは、mRNAのすべてのウリジンをN-メチル-プソイドウリジンに置き換えることで、分子の安定性が高まると同時に、免疫原性が低下することを発見した(Karikóら、2008年、Corbettら、2020年)。このステップは、ワクチンのmRNAの調製の一部であるが、さらに、分子の5'末端に7-メチルグアノシンの「キャップ」が付加され、3'末端には100個以上のアデニンヌクレオチドからなるポリアデニン(ポリA)テールが付加される。キャップとテールは、細胞質内でのmRNAの安定性を維持し、タンパク質への翻訳を促進するために不可欠である(Schlake et al., 2012; Gallie, 1991)。
通常、スパイクタンパク質は融合前の状態から融合後の状態に簡単に反転します。このワクチンに含まれるスパイクタンパク質は、融合前の安定した状態を好むように調整されており、この状態がより強い免疫反応を引き起こすからです(Jacksonら、2020年)。これは、S2サブユニットの中央ヘリックスの最上部にある重要な2残基のセグメントを、986位と987位の2つのプロリン残基に置き換える「遺伝子変異」によって行われました(Wrapp et al.2020)。プロリンは非常に柔軟性に欠けるアミノ酸であるため、融合状態への移行を妨げてしまう。この修飾により、融合とそれに続く細胞への取り込みを支える重要な部位への抗体のアクセスが格段に良くなる。しかし、このことは、ワクチンのmRNAの指示に従ってヒトの宿主細胞が産生した遺伝子組み換えスパイクタンパク質が、融合能力が損なわれているために、ACE2受容体と結合して細胞膜に留まることを意味するのではないでしょうか?その結果、どのようなことが起こるのでしょうか?それはわかりません。
中国の研究者たちは、2020年8月に『Nature』誌に、SARS-CoV-2ウイルスのさまざまな断片やタンパク質をコードするmRNAを用いたいくつかの実験的なmRNAワクチンのデータを発表した。研究チームは、3種類の異なるワクチン製剤を用いて、マウスに適切な免疫反応を誘導する能力を検証しました。S(スパイク)、M、Eの3つの構造タンパク質は、「ウイルス様粒子」(VLP)を組み立てるために最低限必要なものである。彼らの仮説は、MとEに加えて、Sのスパイクタンパク質をmRNAコードに含めることで、より優れた免疫反応を引き起こす可能性のあるVLPを組み立てることができるというものだ。

このVLPは、ワクチンナノ粒子からSタンパク質のmRNAだけを取り込んだ細胞の表面に露出したSタンパク質よりも、自然のウイルスに近いため、免疫反応が向上するのではないかという仮説です。また、MとEで増強してウイルスのような粒子を作ることができれば、スパイクタンパク質全体ではなく、スパイクタンパク質の重要な断片でも免疫を誘導できるのではないかと期待していた(Lu et al., 2020)。
3つのタンパク質の完全な遺伝子を含むワクチンは、2回目の接種後、少なくとも8週間は持続する強固な免疫反応を引き起こすことを実験的に確認した。この結果は、スパイクタンパク質のみを含むワクチンよりもはるかに優れたものであった。残念なことに、スパイクタンパク質の重要な成分のみを含み、他の2つのエンベロープタンパク質で増強したワクチンは、実質的に何の反応も示さなかった。
モデナの研究者も同様の研究を行い、同様の結果を得ました。彼らは、スパイクタンパクだけでは、3つのエンベロープタンパクをすべてコードするRNAを含む製剤に比べて明らかに劣ると結論づけ、その理由として、細胞が無傷のウイルス様粒子を放出するためには、スパイクタンパクを細胞膜に留めるだけではなく、3つのタンパクがすべて必要であるという仮説を立てました。動物実験では、スパイクタンパクだけではT細胞反応が起こらなかったのに対し、3つのタンパクを含む製剤ではT細胞反応が起こりました(Corbettら、2020年)。
緊急承認された2つのワクチンにはスパイクタンパクのmRNAコードしか含まれておらず(EやMは含まれていない)、性能の低さが観察されたにもかかわらず、この決定には十分な理由があったに違いない。これは、脂質ナノ粒子の設計がより洗練されたものになったことで(後述)、RNAを分解から守りつつ、脂質をアジュバント(従来のワクチンによく添加されているアルミニウムと同様のもの)として機能させることができたのかもしれない。
RNAコードのもう一つの興味深い点は、開発者がアデニンとウラシル(AsとUs)を使わずに、シトシンとグアニン(CsとGs)を多く使ったことである。彼らは、このようにコドンの3番目の位置だけを、アミノ酸マップを変更しない場合にのみ置き換えるように注意している(Hubert, 2020)。GCに富んだmRNA配列は、GCに乏しい配列に比べて最大100倍も効率的に発現(タンパク質に翻訳)されることが実験的に証明されている(Kudla et al.、2006)。つまりこれは、スパイクタンパク質の豊富なコピーの合成をさらに確実にするための、もう一つの修正であると考えられます。この操作が意図しない結果をもたらすかどうかはわかりません。ウイルスを含む細胞内病原体は、宿主細胞のゲノムに比べてGC含量が低い傾向にある(Rocha and Danchin, 2020)。そのため、この改変は、ヒトのタンパク質であるという欺瞞の効果を高めたいという動機もあったのかもしれません。
このように、RNAに施されたさまざまな修飾は、RNAを分解されにくくし、よりヒトのメッセンジャーRNAのタンパク質をコードする配列のように見せ、効率的に抗原性タンパク質に翻訳するためのものである。

2.​脂質ナノ粒子の構築
リポソームとして知られる脂質ナノ粒子(LNP)は、RNA分子をカプセル化し、リボヌクレアーゼによる酵素分解から保護することができるため、送達方法を成功させるための不可欠な要素を形成している(Wadhwaら、2020年、Xuら、2020年)。これらの人工構築物は、エクソソームによく似ている。エクソソームは、細胞から分泌され、隣の細胞に取り込まれる細胞外小胞である。

エクソソームは、細胞から分泌されて隣の細胞に取り込まれる細胞外小胞であり、DNAやRNAを内包していることが多い。したがって、これらのナノ粒子は、通常、細胞外のエクソソームをエンドソームに内包する自然なエンドサイトーシスのプロセスを利用することができる。エンドソームが酸性化してリソソームになると、mRNAが細胞質に放出され、ここでタンパク質への翻訳が行われる。リポソームは、ウイルスベースのワクチンをカプセル化した融合タンパク質と比較して、抗原提示と樹状細胞の成熟を高めることに成功していることが実際に判明している(Norling et al.2019)。
これらのワクチンの脂質ナノ粒子(LNP)は、イオン化可能なカチオン性脂質、リン脂質、コレステロール、およびポリエチレングリコール(PEG)で構成されている。この混合物は、mRNA分子の周りに安定した脂質二重層を形成する。これらの実験的ワクチンに含まれるリン脂質は、ホスファチジルコリンの頭部にグリセロールリンカーを介して2つの飽和アルキル尾部が結合している。今回のワクチンに使用されている脂質は、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)と呼ばれ、18個の繰り返し炭素単位を持つ。比較的長い鎖は、液相ではなくゲル相を形成する傾向がある。鎖が短い分子(炭素数12の鎖など)は、代わりに流動相にとどまる傾向がある。DSPCを用いたゲル相リポソームは、長いアルキル鎖が脂質ドメイン内での動きを制限するため、RNAを分解から保護する能力に優れていることがわかっている。また、アジュバントとしての効果も高く、曝露した細胞からサイトカインである腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン(IL)-6、IL-1βの放出を増加させることがわかっている(Norling et al.、2019)。しかし、炎症反応を誘発するその能力が、人々が経験している痛み、腫れ、発熱、眠気などの多くの症状の原因となっている可能性がある。bioRxivに掲載された研究では、脂質ナノ粒子に含まれるこれらのイオン化可能なカチオン性脂質が、マウスに強い炎症反応を誘発することが実験的に検証された(Ndeupen et al.2021)。
現在のmRNAワクチンは、筋肉内注射によって投与される。筋肉には血管の大きなネットワークがあり、免疫細胞が注射部位にリクルートされる可能性があります(Zeng et al., 2020)。一般的に筋肉細胞は、アジュバントに反応して免疫細胞が浸潤すると、免疫反応を促進することができます(Marino et al.、2011年)。マウスに投与したmRNAワクチンに対する反応を注意深く分析したところ、抗原は最初に筋肉細胞内で発現し、その後、抗原提示細胞に移行することが明らかになり、CD8 T細胞の反応を開始するための主要な経路として「クロスプライミング」が示唆された(Lazzaro et al.、2015年)。筋細胞は、誤って折り畳まれたヒトタンパク質に対処するために通常使用される免疫反応を利用していると推測することができる。そのようなタンパク質は、主要組織適合性複合体(MHC)クラスIIタンパク質のアップレギュレーションを誘導し、クラスIIタンパク質はミスフォールドしたタンパク質に結合して、細胞膜にそのまま輸送する(Jiang et al.2013.)
そして、MHCに結合した表面タンパク質が炎症反応を引き起こし、その後、抗原提示細胞(樹状細胞やマクロファージなど)が筋肉組織に浸潤し、抗原提示細胞は表示されたタンパク質を取り込み、リンパ系に運んでT細胞に提示する。
これらのT細胞は、最終的にそのタンパク質に特異的な記憶抗体を産生するカスケードを開始することができる。筋細胞はMHCクラスIIタンパク質を発現している(Cifuentes-Diazら、1992年)。クラスIとは対照的に、クラスII MHCタンパク質は、タンパク質の部分的な分解に由来する小さなペプチド配列ではなく、無傷のタンパク質を表面に輸送することに特化している(Jiang et al.
ヒト以外の霊長類を対象としたin vitro研究では、放射性標識されたmRNAが注射部位からリンパ節に移動し、少なくとも28時間はそこに留まることが示された。抗原

筋肉組織および排出リンパ節の両方に存在する抗原提示細胞(APC)が、放射性標識されたmRNAを含むことが示された(Lindsayら、2019年)。古典的なAPCには、樹状細胞、マクロファージ、ランゲルハンス細胞(皮膚にある)、B細胞などがある。これらのワクチンに関連する副作用の多くは、免疫細胞の急速な浸潤を考えると予想されるように、注射部位の痛みや炎症を伴う。
リンパ節腫脹とは、リンパ節の腫れを伴うリンパ系の炎症状態のことです。腕の穴のリンパ節が腫れること(腋窩リンパ節腫脹)は、転移性乳がんの特徴である。2021年に発表された論文では、SARS-CoV-2ワクチン接種後に腋窩リンパ節腫脹を発症した女性の4例が紹介されています(Mehta et al.、2021年)。著者らはこの症状を、乳がんの可能性があるため生検による経過観察が必要な指標と誤解しないように注意を促しています。この症状は、mRNAワクチンが主にAPCに取り込まれ、APCはmRNAから抗原(スパイクタンパク)を合成し、膜上にスパイクタンパクを表示しながらリンパ系に移行すると推定されることを示すトレーサー研究を裏付けるものです。
FDAが報告したファイザー・バイオンテック社の臨床試験中に経験した最も一般的な副作用のリストには、"注射部位の痛み、疲労、頭痛、筋肉痛、悪寒、関節痛、発熱、注射部位の腫れ、注射部位の赤み、吐き気、倦怠感、リンパ節腫脹 "などが含まれています。米国食品医薬品局、2021年)。
次に、これらのmRNAワクチンで生じる個々の分子および臓器系の懸念について説明します。

アジュバント、ポリエチレングリコール、およびアナフィラキシー

アジュバントとは、添加されたワクチンから「免疫反応の方向性、持続時間、強さに関する独特の免疫学的プロファイルを引き出す」ことを目的としたワクチン添加剤です(Liang et al.、2020)。従来のワクチンでは、ミョウバンやその他のアルミニウム化合物が最も一般的に利用されており、これらの化合物は、注射部位での間質細胞の活性化だけでなく、幅広い全身の免疫活性化経路を誘発する(Lambrecht et al.
アルミニウムベースのアジュバントは、コロナウイルスワクチンには最適ではないと判断されたため、他の解決策が模索されました(Liang et al. その解決策として登場したのが、広く使われている医薬品成分のポリエチレングリコール(PEG)でした。核酸ベースのワクチンを使用する際の制限要因は、核酸がヌクレアーゼ酵素によってすぐに分解されてしまう傾向があることです(Ho et al. 注入されたmRNAを標的とするRNAse酵素については、これらの酵素は、細胞内(主にリソソーム内)(Fujiwaraら、2017年)および細胞外(Luら、2018年)の両方に広く分布している。この制限を克服するために、COVID-19に対して現在展開されている両方のmRNAワクチンは、送達媒体として脂質ベースのナノ粒子を利用しています。mRNAカーゴは、合成脂質とコレステロールで構成されたシェルの中に、分解に対してmRNA分子を安定化させるためのPEGとともに入れられている。
Pfizer/BioNTechが製造したワクチンは、2-[(ポリエチレングリコール)-2000]-N,N-ジテトラデシルアセトアミド(ALC-0159)からナノ粒子を作成しており、一般的には単にPEGと略されている(World Health Organization, 2021, January 14)。Modernaワクチンは、別のPEG変種であるSM-102、1,2-ジミリストイル-rac-グリセロ-3-メトキシポリエチレングリコール2000を含んでいる(世界保健機関。2021年、1月19日)。) 便宜上、両方のPEG修飾脂質をPEGと略記し、標準的な命名法に従ってワクチンをPEG化と呼ぶことにする。
脂質の殻は3つの役割を果たしている。まず、細胞に取り込まれる前に、遺伝物質を分解から守ります。次に、コレステロールを含む脂質シェルは、細胞の脂質膜との融合と、それに続く脂質粒子のエンドサイトーシスによって、自然に存在するプロセスを呼び起こし、細胞への取り込みを促進します。そして最後に、アジュバントとしての役割を果たします(Ho et al.、2021)。注射療法におけるPEGの広範な使用に関して最も懸念されているのは、この後者の免疫刺激剤としての役割である。
これらのPEG化ワクチンを含む大規模な臨床試験に先立ち、2019年5月に発表された論文の中で、Mohamed et. (2019)は、PEGおよびそれがもたらすことが示されていた免疫学的活性化(体液性、細胞媒介性、および補体ベースの活性化を含む)に関する多くの気になる知見を記載しています。彼らは、逆説的に、大量のPEGの注射量は明らかなアレルギー反応を引き起こさないことを指摘している。しかし、少量であれば、劇的な病的免疫活性化を引き起こすことができる。PEG化を利用したワクチンは、マイクロモル量のこれらの脂質を利用しており、この潜在的な免疫原性の低用量暴露を構成している。

動物実験では、補体の活性化がアナフィラキシーと心血管虚脱の両方に関与することが示されており、PEG注射はヒトにおいても複数の補体経路を活性化することがわかっています。ある研究の著者は、「二次メディエーターのこのカスケードは、エフェクター免疫反応を大幅に増幅し、敏感な人にはアナフィラキシーを誘発する可能性がある」と指摘して締めくくっています。実際、豚を用いた最近の研究では、全身性の補体活性化(例えば、PEG化リポソームの静脈内注射後に誘発される)が、C5aが原因となった心臓アナフィラキシーの原因となりうることが示されています」。(Hamad et al., 2008) また、ブタにおけるアナフィラクトイドショックは、1回目の注射による曝露ではなく、2回目の注射による曝露の後に発生したことも重要である(Kozma et al., 2019)。
PEGに対する抗体の存在は、人口の中で広まっている(Zhou et al., 2020)。Yang and Lai(2015)は、調査した血液サンプルの約42%に抗PEG抗体が含まれていることを発見し、これらが導入されたPEGベースの治療薬に重要な結果をもたらす可能性があると警告している。Hong et. (2020)は、PEGベースの医療療法にさらされたことのない集団において、最大72%の有病率を持つ抗PEG抗体を発見した。ライラら(Lila et.al. (2018)は、"このような抗PEG抗体の存在は、PEG化されたベースの治療薬を採用しているいくつかの臨床環境において、重篤な副作用の発生と同時に治療効果の障害と密接に関連している "と指摘している。
ワクチンに対するアナフィラキシーは、1990年に米国疾病管理予防センターがワクチンに関連する有害事象の報告のために設立したデータベースであるVAERSに報告されたそのような事象の頻度に基づいて、以前は稀であると想定されていました(Centers for Disease Control and Prevention, 1990; Su et al.2019)。まれではありますが、アナフィラキシーは生命を脅かす可能性があるため、ワクチン接種後の短期間にその可能性を監視することが重要です(McNeil et al.
Sellaturayらは、PEG曝露に関連するアナフィラキシーの5例(うち1例は心停止を伴う瀕死の状態)を検討した後、「PEGは高リスクの『隠れた』アレルゲンであり、通常は疑われず、不注意な再曝露により頻繁にアレルギー反応を引き起こす可能性がある」と書いています。アレルギー調査はアナフィラキシーのリスクを伴います。

アナフィラキシーのリスクがあるので、薬剤アレルギーの専門センターでのみ実施すべきである」。(Sellaturay et al., 2020)とあります。実際に、PEGに対する既存の抗体が、再曝露時のより一般的でより重篤な反応と関連していることがすでに実証されています(Gansonら、2016年)。
PEG曝露時のアナフィラキシーは、公衆衛生に関連する頻度で起こっているのでしょうか?現在、多くの研究がこの現象を記録しています(Leeら、2015年、Povsicら、2016年、Wylonら、2016年)。mRNAワクチンに対するアナフィラキシー反応は、メディアで広く報道されており(Kelso, 2021)、上述のようにVAERSデータベースにも頻繁に報告されています(2021年1月29日までにSARS-CoV-2ワクチン接種後のアナフィラキシーが690件報告されています)。また、査読付きの文献に発表された初期のケーススタディもあります(Garvey & Nasser, 2020; CDC COVID- 19 Response Team, 2021, January 15)。このCOVID-19ワクチン以前のワクチンに対するアナフィラキシー反応は、一般的に100万回の接種あたり2例以下の割合で報告されていましたが(McNeilら、2016年)、COVID-19ワクチン接種による現在の割合は100万回あたり11例以上であるとCDCによって報告されています(CDC COVID-19 Response Team、2021年、1月29日)。しかし、64,900人の医療従事者を対象に、初回のmRNAワクチン接種に対する反応を注意深く観察した前向き研究が発表されており、その結果、対象者の2.1%が急性アレルギー反応を報告していることがわかりました。アナフィラキシーを伴うより極端な反応は、100万回のワクチン接種につき247件発生しました(Blumenthalら、2021年)。これは、CDCが当初報告した数の21倍以上にあたります。2回目の注射による暴露は、さらに多数のアナフィラキシー反応を引き起こす可能性があります。

mRNA ワクチン、スパイクタンパク、抗体依存性増強(ADE)について

ADEは、1964年に初めて報告された免疫学的現象である(Hawkesら、1964年)。この論文でホークスは、フラビウイルスの培養液を、それらのウイルスに対する高力価の抗体を含む鳥類の血清とインキュベートする一連の実験について説明している。予想外だったのは、抗体を含む血清の希釈率を高くすると、細胞の感染力が高まるということだった。この現象がどのようにして起こるのか説明できなかったために、20年近くも無視されてきたと思われる(Morensら、1994年)。
抗体が直接的および間接的に感染症の中和に関与する複数の経路が提案されている(Lu et al. ADEは、感染時にウイルスに対する特異抗体または交差反応性抗体のいずれかの中和しない低レベルの抗体が存在する場合に起こり得ることの特殊なケースである。これらの抗体は、過去にウイルスにさらされたこと、関連するウイルスにさらされたこと、またはウイルスに対するワクチン接種を受けたことによって存在する可能性があります。再感染時には、ウイルスを中和するには不十分な数の抗体が、それでもウイルスに結合する。これらの抗体は、細胞表面のFc受容体にドッキングし、ウイルスの細胞内への侵入を促進し、その後、ウイルスの感染力を高める(Wan et.al., 2020)。
ADEは、過去にデング熱に感染したことのある人にしばしば見られる重症化の原因と考えられており(Beltramelloら、2010年)、また、過去にデング熱のワクチンを接種した人の重症化にも関与している可能性がある(Shuklaら、2020年)。ADEは、エボラ出血熱(Takada et al., 2003)、ジカウイルス感染症(Bardina et al., 2017)、およびその他のフラビウイルス感染症(Campos et al., 2020)においても役割を果たしていると考えられています。

Nature Biotechnology誌に掲載された拡大通信で、Eroshenkoらは、SARS-CoV-2に対して採用されたあらゆる予防接種でADEが顕在化する可能性を示唆する証拠を包括的にレビューしています。重要なのは、in vitroとin vivoの両方のモデルでテストされたコロナウイルスワクチンでADEが観察されていることです(Eroshenko et al., 2020)。また、SARS-CoV-2ワクチンでも同じ可能性があると警告している人もいます。SARS-CoV-2ワクチンの場合にADEがどのように起こるかについての理論では、非中和抗体がウイルス抗原と免疫複合体を形成して炎症性サイトカインの過剰分泌を引き起こし、極端な場合にはサイトカインストームにより局所的な組織損傷が広範囲に及ぶことが示唆されています(Lee et al. SARS-CoV-2ワクチンに関連する可能性のあるADEについてのある広範なレビューでは、「現時点では、抗体、T細胞、または内在的な宿主の反応を測定することによって、いかなる重度のウイルス感染も免疫強化疾患と区別することができる既知の臨床所見、免疫学的アッセイまたはバイオマーカーはない」と指摘しています(Arvinら、2020年、Liuら、2019年)。この点については、以下で再び触れます。
ワクチン接種によって誘導された既存の免疫グロブリンG(IgG)抗体は、マカクのSARS-CoVによる重篤な肺障害の原因となる(Liu et al.2019)。PeronとNakaya(2020)は、高齢者が経験するコロナウイルスへの過去の曝露がはるかに多様であることが、SARS-CoV-2に曝露された際にADEを起こしやすくする可能性を示唆する証拠を示している。重度のCOVID-19病から回復した患者の76%の血漿を、SARS-CoV-2と感受性細胞の培養液に加えると、Raji細胞へのSARS-CoV-2ウイルス感染能力が向上したことを報告したプレプリント論文がある(Wuら、2020年)。著者は、「COVID-19の高齢患者では(スパイクタンパク質に対する)抗体価が高く、より強い抗体反応は、患者のウイルスクリアランスの遅れや病気の重症度の増加と関連していた」と述べている。したがって、Sタンパク質特異的抗体がSARS-CoV-2感染時の疾患重症化に寄与していると推測するのは妥当である。" (Wu et al., 2020)
米国のワクチンメーカー3社(Moderna、Pfizer、Johnson & Johnson)はすべて、ブースター注射の開発に取り組んでいることが報告されています(Zaman 2021)。現在、何千万人もの若年成人や子どもでさえも、ワクチンによってコロナウイルスのスパイクタンパク質の抗体を持っているため、この若年層の間で、将来のSARS-CoV-2感染やブースター注射に関連したADEが引き起こされる可能性があります。時間が解決してくれるでしょう。
mRNAワクチンは、最終的に抗原性の高いスパイクタンパク質を抗原提示細胞に届けます。そのため、スパイクタンパクに対するモノクローナル抗体は、現在展開されているmRNAワクチンの期待される成果です。ヒトのスパイクタンパク質のモノクローナル抗体は、内因性のヒトタンパク質に対して高レベルの交差反応性抗体を産生することが判明しています(Vojdani et al.、2021年、詳細は後述)。ここでは部分的にしかレビューしていないが、スパイクタンパクに対する抗体が、以前のSARS-CoV-2感染またはワクチン接種によって誘発されるADEに寄与することを疑う十分な理由があり、それは急性または慢性の自己免疫および炎症状態として現れる可能性がある。ADEによる疾患の発現と、真の非ADEウイルス感染とを区別することは不可能であることを、我々は上述した。この観点から、mRNAワクチンを接種した直後に疾患や死亡が発生した場合、十分な調査を行っても、ワクチン反応が近因ではないと確定的に判断することはできないことを認識することが重要です。

Pathogenic Priming, Multisystem Inflammatory Disease, and Autoimmunity

Pathogenic Primingは、結果的にはADEと似ていますが、根本的なメカニズムが異なる概念です。ここでは、mRNAワクチンが関連する病態を引き起こす可能性のあるユニークなメカニズムとして取り上げます。
2020年4月には、SARS-CoV-2の長さに広がるスパイクタンパク質やその他の抗原性エピトープにさらされた後に自己反応性抗体が生成される可能性に関する重要な論文が発表された。Lyons-Weiler(2020)は、一般的に使われている「免疫強化」という言葉では、この症状の深刻さとその結果を捉えることができないと考え、「病原体の呼び水」という言葉を作った。Lyons-Weilerは、インシリコ解析において、SVMTriPデータベース(http://sysbio.unl.edu/SVMTriP/)に登録されているSARS-CoV-2タンパク質の抗原性エピトープをすべて比較し、p-BLASTデータベース(https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi)で、これらのエピトープとヒトの内因性タンパク質との相同性を検索した。分析した37個のSARS-CoV-2タンパク質のうち、29個に抗原領域があった。この29個のうち、1個を除いたすべてのタンパク質が、ヒトのタンパク質(自己抗原と思われるもの)と相同性を持ち、自己反応性を持つと予測された。最も相同性が高かったのはスパイク(S)タンパク質とNS3タンパク質で、いずれも6個のヒトタンパク質と相同性があった。
ウイルスタンパク質と相同性のあるヒト内在性タンパク質の機能解析を行ったところ、1/3以上のタンパク質が適応免疫系に関連していることがわかった。著者は、特に高齢者の重症化には、過去のウイルス曝露やワクチン接種によって、これらの内因性タンパク質を標的とした抗体産生が開始されている可能性があると推測している。この場合、既存の抗体が適応免疫系を抑制するように作用し、より重篤な疾患を引き起こすことになります。
別のグループ(Ehrenfeldら、2020年)は、SARS-CoV-2の先行感染に関連して発見された幅広い自己免疫疾患についての論文を主に発表し、スパイクタンパクがどのようにしてこのような幅広い疾患を引き起こすかについても調査した。彼らは、SARS-CoV-2によって生成されたスパイクタンパク質とオーバーラップするヒトのプロテオーム内のヘプタペプチドの文字列を同文献の表1に報告している。その結果、ヒトとスパイクタンパク質に含まれる26個のヘプタペプチドが確認された。興味深いことに、26個のオーバーラップするヘプタペプチドのうち2個は連続していることが判明し、ヒトの内在性タンパク質とスパイクタンパク質の間に共通して同一のペプチドが存在することが明らかになったのである。彼らが発見したオーバーラップするペプチドと、これが多くの種類の自己免疫を同時に引き起こす可能性について、彼らは「現れた臨床的シナリオは動揺させるものだ」とコメントしています。確かに、そうですね。
2020年5月には、VojdaniとKharrazian(2020)によって、この点に関する別の重要な論文が発表された。著者らは、2003年のSARSスパイクタンパク質に対するマウスとウサギのモノクローナル抗体を用いて、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質だけでなく、いくつかの内因性ヒトタンパク質に対する反応性を調べた。その結果、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質だけでなく、さまざまな内因性タンパク質に対しても高い結合性があることがわかった。"最も強い反応を示したのは、トランスグルタミナーゼ3(tTG3)、トランスグルタミナーゼ2(tTG2)、ENA、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)、ミトコンドリア、核抗原(NA)、α-ミオシン、甲状腺ペルオキシダーゼ(TPO)、コラーゲン、クラウディン5+6、S100Bであった。(Vojdani and Kharrazian, 2020)。
これらの重要な知見は強調しておく必要がある。SARS- CoV-2スパイクなどに高い結合親和性を持つ抗体は、tTG(セリアック病に関連)、TPO(橋本甲状腺炎)、ミエリン塩基性タンパク質(多発性硬化症)、およびいくつかの内因性タンパク質にも高い結合親和性を持つ。病原体のプライミングに伴う自己免疫プロセスとは異なり、これらの自己免疫疾患は通常、症状が現れるまでに数年を要する。
Lyons-Weiler (2020)が予測し、上述したスパイクタンパク質によって生成された自己抗体は、さらに最近発表されたin vitro研究で確認された。Vojdaniら(2021年)は、マウスやウサギのmAbではなく、SARS-CoV-2スパイクタンパク質に対するヒトのモノクローナル抗体(mAb)を使用して、抗体の交差反応性の問題を再度検討した。今回は、マウスやウサギのmAbではなく、SARS-CoV-2スパイクタンパク質に対するヒトのモノクローナル抗体を使用した。"0.32OD(光学密度)のカットオフ値で、SARS-CoV-2膜タンパク質抗体は、テストした55の抗原のうち18の抗原と反応した。" この18種類の内因性抗原は、肝臓、ミトコンドリア、神経系、消化器系、膵臓などの組織との反応を網羅している。
Carterら(2020)は、小児の多系統炎症症候群(MIS-C)に関する報告の中で、23例を調査しました。(2020)は、23例を調査しました。23例中17例(68%)にSARS-CoV-2の先行感染が血清学的に認められました。患者集団で評価された3つの抗体(ヌクレオカプシド、RBD、スパイク)のうち、IgGスパイクタンパク抗体光学密度(標準化された曲線に対する抗体濃度を定量化したもの(Wikipedia、2021年))が最も高かった(Carterら(2020年)の図1d参照)。
MIS-Cは現在、SARS-CoV-2または他のコロナウイルスへの事前暴露による免疫プライミングの一例であると一般的に推測されている。Buonsenso et.al. (2020)は、MIS-Cと過去のβ溶血性A群溶血性レンサ球菌感染症(GAS)に関連する疾患との間の複数の免疫学的類似性を検討した。著者らは、「COVID-19を持つ両親のもとで子どもたちがSARS-CoV-2に何度もさらされることで、GAS感染で起こるような免疫系のプライミングとして働き、遺伝的に素因のある子どもでは、[MIS-C]の発症につながるのではないかと推測できます」と述べています。もう1つの仮説は、小児集団ではるかに頻繁に見られる他のコロナウイルスへの過去の感染が、SARS-CoV-2ウイルスに対する子どもの免疫系のプライミングになっている可能性です。"
2019年6月、GaleottiとBayry(2020)は、COVID-19の患者における自己免疫疾患と炎症性疾患の両方の発生をレビューした。彼らはMIS-Cに焦点を当てて分析しています。COVID-19とMIS-Cの発症との間に時間的なつながりがあるという既報をいくつか検討し、両者の間に考えられるメカニズム上のつながりをいくつか述べた後、著者らは因果関係が確立されていないことを指摘した。この仮説を確認するためには、SARS-CoV-2のさまざまな抗原と自己抗原との相同性を、インシリコ手法を用いて詳細に分析し、実験モデルで検証することを検討すべきである」と、やや予見的な提言をしている。まさに、冒頭のLyons-Weiler(2020)やEhrenfeld et. このセクションの冒頭で述べたLyons-Weiler(2020)やEhrenfeldら(2020)が行ったこの種のインシリコ解析こそが、ウイルス抗原と自己抗原の間に緊密な相同性を見出したのです。これは、GaleottiとBayryが仮説を立てた因果関係を決定的に確認するものではないかもしれませんが、強力な裏付けとなる証拠です。
自己免疫は、COVID-19 の後遺症としてより広く認識されるようになっています。これまで健康だった人が、特発性血小板減少性紫斑病、ギラン・バレ症候群、自己免疫性溶血性貧血などの疾患を発症したという報告が複数あります(Galeotti and Bayry, 2020)。全身性エリテマトーデス(SLE)の独立した症例報告が3件あります。

は、COVID-19の症状後に皮膚症状を呈した3つの独立した症例報告があります。1つは39歳の男性で、COVID-19の外来治療の2ヶ月後にSLEが発症しました(Zamani et.al.、2021年)。また、Slimaniら(2021)は、皮膚症状を伴う急速に進行した致死的なSLEの印象的な症例を記述している。
自己抗体はCOVID-19患者に非常によく見られ、血液中に見られる抗体(Vlachoyiannopoulos et.al., 2020)や脳脊髄液(CFS)に見られる抗体(Franke et.al., 2021)などがあります。
SARS-CoV-2は髄液中には存在しないが、SARS-CoV-2への曝露に反応して作られた自己抗体が、COVID-19患者に記録されている神経学的合併症の少なくとも一部を引き起こしているのではないかと推論されている。Bertinら(2020)が雑誌「Arthritis & Rheumatology」に投稿した「Letter to the Editor」には、SARS-CoV-2感染者の有病率の高さが指摘されています。(2020)は、重症のCOVID-19患者において、カルジオリピンに対する自己抗体の高い有病率と強い関連性(p=0.009)を指摘しています。
Zuo et.al. (2020)は、入院中のCOVID-19患者の52%に抗リン脂質自己抗体を発見し、これらの抗体がこれらの患者における凝固異常の高い発生率に寄与していると推測しています。Schiaffino et al. (2020)は、入院中のCOVID-19患者の血清には、肝細胞や胃細胞の細胞膜に反応する自己抗体が高い割合で含まれていることを報告しました。また、ギラン・バレー症候群の患者1名の脳脊髄液(CFS)に抗体反応が認められたことから、著者らは、CFS中のタンパク質との交差反応が、一部のCOVID-19患者に見られる神経学的合併症を引き起こす可能性を示唆している。より最近のレビューでは、Gao et al. (2021)は、複数の研究において、COVID-19患者に高レベルの自己抗体が存在することを指摘している。彼らは次のように結論づけています。"大量のワクチンを投与することの潜在的な副作用の1つは、特に遺伝的に自己免疫の傾向がある個人における自己免疫疾患の合併(sic)である可能性があります。"
最近発表された論文では、SARS-CoV-2に過去に感染したことのある人には、幅広い種類の受容体や組織に対する自己抗体が見られるという多くの証拠がまとめられています。"COVID-19の元患者31人全員が、受容体アゴニストとして作用する2〜7種類のGPCR-FAAB(Gタンパク質共役受容体機能自己抗体)を持っていた。" (Wallukat et al. 2021) 標的受容体に対するアゴニストとアンタゴニストの両方の活性を含む多様なGPCR-FAABが同定され、頻脈、徐脈、脱毛、注意欠陥、PoTS、神経障害など、COVID-19後の様々な症状と強く相関していました。
同研究では、上述のLyons-Weiler(2020)が予測した自己抗体に言及し、明らかに重大な懸念を示しています。「Sars-CoV-2スパイクタンパク質は、バイオミミクリーによって誘発される自己免疫プロセスの潜在的なエピトープ標的です[25]。したがって、GPCR-FAABがウイルスに対するワクチンによる免疫後にも検出可能になるかどうかを調査することが極めて重要になると感じています。"
SARS-CoV-2のスパイクタンパク質は、複数の内因性ヒトタンパク質と広範な配列相同性を有しており、自己炎症性疾患と自己免疫疾患の両方を発症させる方向に免疫系を誘導する可能性があるという証拠をここで確認した。このタンパク質は、膜融合による循環系からの排除を妨げる可能性のある2つのプロリン残基を追加して再設計されていることを考えると、これは特に問題である。これらの疾患は、急性かつ

これらの疾患は、MIS-Cのように比較的短い期間で急性に発症する場合もあれば、自然感染やワクチン接種などでスパイクタンパクにさらされた後、数ヶ月から数年にわたって発症しない場合もあります。
COVID-19が陽性であっても、その多くは症状がありません。無症状のPCR陽性例の数は研究によって大きく異なり、最低で1.6%、最高で56.5%となっています(Gao et al., 2020)。COVID-19に鈍感な人は、おそらく非常に強い自然免疫系を持っています。健康な粘膜バリアの好中球とマクロファージは、ウイルスを速やかに排除し、多くの場合、適応システムによる抗体の産生を必要としません。しかし、このワクチンは、自然の粘膜バリアを越えて注射することと、RNAを含むナノ粒子として人工的に構成することで、意図的に粘膜免疫システムを完全に回避している。Carsetti (2020)で述べられているように、自然免疫反応が強い人は、ほとんどの場合、無症状で感染するか、軽度のCOVID-19疾患を呈するだけです。しかし、そもそも必要のないワクチンに反応して抗体が過剰に産生された結果、前述のように慢性的な自己免疫疾患に陥る可能性があります。

脾臓、血小板、血小板減少症

マイアミビーチで産科医をしていたグレゴリー・マイケル博士は、ファイザー/バイオンテック社のCOVID-19ワクチンの初回投与を受けてから16日後に脳出血で死亡しました。ワクチン接種後3日以内に、免疫細胞が血小板を攻撃して破壊する自己免疫疾患である特発性血小板減少性紫斑病(ITP)を発症しました。血小板の数が急激に減少したため、内出血が止まらなくなり、脳梗塞を発症したことは、ニューヨーク・タイムズ紙の記事でも紹介されています(Grady and Mazzei, 2021)。ニューヨーク・タイムズ紙はその後、SARS-CoV-2ワクチン接種後のITPの他の数例を取り上げた2つ目の記事を掲載しており(Grady, 2021)、SARS-CoV-2ワクチン接種後の血小板数の急激な減少と血小板減少症の他の数例が、Vaccine Adverse Event Reporting System(VAERS)に報告されています。

1.​mRNA ワクチンの生体内分布
mRNAベースのワクチンに関するいくつかの研究では、脾臓が免疫反応の主要な活動拠点であることが独自に確認されています。mRNAベースのインフルエンザウイルスワクチンに関する研究は、ワクチン中のmRNAの生体内分布に関する疑問に答える上で非常に重要です。このワクチンは、SARS-CoV-2ワクチンと同様に、ヘマグルチニン(コロナウイルスのスパイクタンパク質に相当する表面融合タンパク質)をコードする修飾RNAを含む脂質ナノ粒子として設計され、筋肉注射で投与された。様々な組織サンプルを用いてmRNAの濃度を経時的に追跡し、各部位で観察された最大濃度を記録した。驚くことではないが、濃度は注射部位の筋肉で最も高かった(5,680ng/mL)。この濃度は時間の経過とともに徐々に低下し、注射後18.8時間で元の値の半分になった。次に高かったのは近位リンパ節で、ピーク時には2,120ng/mL、半分になったのは25.4時間後であった。臓器では、脾臓(86.69ng/mL)と肝臓(47.2ng/mL)で圧倒的に高い値を示した。体内の他の場所では、100倍から1,000倍も低い濃度でした。特に遠位リンパ節では、ピーク時の濃度が8ng/mLにとどまっていた。研究チームは、mRNAは注射部位からリンパ系を経由して肝臓や脾臓に分布し、最終的には一般循環に到達すると結論づけた。これは、筋肉注射部位に取り込まれたマクロファージやその他の免疫細胞内での輸送によって起こると考えられます。

筋骨隆々の注射部位に取り込まれたマクロファージやその他の免疫細胞の中で輸送される。厄介なことに、はるかに低いレベルではあるが、脳にも到達している(Bahlら、2017年)。Modernaワクチンの欧州医薬品庁の評価報告書でも、筋肉内投与後の脳内では、血漿中で検出されるレベルの約2%のmRNAが検出されるとしている(欧州医薬品庁、2021年)。
また、RNAワクチンの生体内分布経路を追跡するために行われた別の実験では、狂犬病のRNAワクチンをラットに筋肉内に単回投与しました。このワクチンには、免疫原性狂犬病タンパク質のコードとRNAポリメラーゼのコードが含まれており、水中油型ナノエマルジョンとして製剤化されていた。したがって、このワクチンはSARS-CoV-2 mRNAワクチンを完全に代表するものではない。しかし、筋肉内に投与され、免疫細胞によるRNAの取り込みに依存していることから、SARS-CoV-2ワクチンと同様の経路で組織内を移動すると考えられる。
著者らは、排液リンパ節の拡大を観察し、組織研究により、狂犬病RNAが1日以内に注射部位と排液リンパ節に最初に現れ、血液、肺、脾臓、肝臓にも見られたことを明らかにした(Stokesら、2020年)。
これらの結果は、上記のインフルエンザmRNAワクチンに関する研究と一致している。
最後に、ワクチン接種の代替アプローチとして、ルシフェラーゼを発現するmRNAナノ粒子とルシフェラーゼを発現するmRNA樹状細胞を比較した研究では、ルシフェラーゼシグナルは、ナノ粒子の送達メカニズムにより、より広範なリンパ系部位に到達することが明らかになった。さらに重要なことに、ルシフェラーゼシグナルは、樹状細胞では肺に集中していたのに対し、ナノ粒子では脾臓に集中していた(Firdessa-Fite and Creuso, 2020)。

2.​免疫性血小板減少症
免疫性血小板減少症(ITP)は、COVID-19の重要な合併症として登場しました(Bhattacharjee and Banerjee, 2020)。多くの場合、ITPは疾患から完全に回復した後、すなわちウイルスが除去された後に出現することから、自己免疫現象であることが示唆されています。ワクチン接種後にITPが発生する経路として考えられるのは、mRNAナノ粒子を積んだ免疫細胞がリンパ系を経由して脾臓に移動することである。これらの免疫細胞は、ナノ粒子に含まれるコードに従ってスパイクタンパクを産生し、スパイクタンパクがB細胞によるIgG抗体の産生を誘導すると考えられる。
ITPは、最初に皮膚上の点状出血や紫斑、および/または粘膜表面からの出血として現れる。ITPは、出血や脳卒中による致死率の高い疾患です。ITPは、血小板破壊の亢進と血小板産生の低下の両方を特徴とし、自己抗体が極めて重要な役割を果たしている(Sun and Shan, 2019)。血小板は抗血小板抗体と免疫複合体によってコーティングされ、これによって食細胞によるクリアランスが誘導される。
特にオートファジーが損なわれている状況下では、結果的にシグナルカスケードによって、血小板生産の前駆細胞である骨髄中の巨核球の生産が抑制されることもあります(Sun and Shan, 2019)。COVID-19と診断された患者の事例は、COVID-19核酸検査が陰性であったことに基づいて退院した数日後に、突然の血小板減少症を発症したことから明らかになっています。この発症後、血小板を産生する巨核球の数が減少していることが確認され、一方で自己免疫抗体は陰性であったことから、血小板の破壊ではなく、血小板の産生に問題があることが示唆された(Chen et al.

オートファジーは、損傷を受けたタンパク質、オルガネラ、および細菌やウイルスの病原体を除去するために不可欠である。オートファジー経路の変化は、インフルエンザウイルス、MERS-CoV、SARS-CoV、そして重要なことにSARS-CoV- 2を含む多くの呼吸器系ウイルスの病因の特徴として現れている(Limanaqi et al. オートファジーは、mRNAワクチンによってプログラムされた免疫細胞が産生するスパイクタンパクのクリアランスに重要であることは間違いない。
オートファジーが損なわれると、マクロファージがワクチンのmRNAから産生するスパイクタンパク質のクリアランスが妨げられると推測できます。後述するように、血小板は自食作用のあるタンパク質を持っており、オートファジーを利用してウイルスを除去しています。オートファジーの障害はITPの特徴であり、血小板への自己免疫攻撃の鍵を握っている可能性がある(Wang et al.2019)。

3.​脾臓の重要な役割
脾臓は、ヒト最大の二次リンパ系臓器であり、体内の血小板供給量の1/3を占めています。脾臓は、血小板に対する抗体反応をコントロールするため、ITPにおける血小板破壊の主要な部位となります。ITPに関連する2つの主な自己抗体は、免疫グロブリンG(IgG)と、血小板上の糖タンパク質(GP)IIb/IIIa複合体に対するものです(Aslam et al.、2016)。
脾臓は、外来抗原の除去とB細胞によるIgGの合成に中心的な役割を果たしています。スパイクタンパク質のような抗原にさらされると、脾臓の辺縁部に存在する好中球はB細胞と相互作用する能力を獲得し、抗体の産生を誘導する(Puga et al.
これは、ワクチン接種を成功させるために非常に重要であると考えられる。mRNAのプソイドウリジン修飾は、RNAが脾臓に到達するのに十分な時間、生き残ることを保証するために重要である。mRNAナノ粒子をマウスに注入した実験では、注入後1、4、24時間後の脾臓で、送達されたmRNAとコード化されたタンパク質の両方が、修飾されていないRNAを使用した場合よりも有意に高いレベルで検出された(Karikóら、2008年)。
脾臓における洗練された血小板-好中球のクロスコミュニケーション機構は、NETosisと呼ばれる病理学的反応を媒介として血小板減少症を引き起こす。血小板-TLR7(toll-like receptor 7)は、循環中のインフルエンザ粒子を認識し、血小板によるウイルスの取り込みとエンドサイトーシスを引き起こす。ウイルスを飲み込んだ後、血小板は好中球を刺激して、好中球細胞外トラップ(NET)内にDNAを放出させ(Koupenova et al.2019)、過剰な量のDNAは血栓促進カスケードを引き起こす。

4.​インフルエンザの教訓
インフルエンザウイルスは、コロナウイルスと同様、一本鎖のRNAウイルスである。血小板減少症は、インフルエンザ感染症の一般的な合併症であり、その重症度は重症患者の臨床転帰を予測します(Jansen et al. 血小板は、その膜に豊富な糖タンパク質を含んでおり、これらは受容体として機能し、内皮壁への接着をサポートします。血小板の糖タンパク質に対する自己抗体は、自己免疫性血小板減少症の患者の大部分に見られます(Lipp et al., 1998)。インフルエンザウイルスは、糖タンパク質を介して細胞に結合し、ノイラミニダーゼという酵素を放出して、糖タンパク質に結合しているグリコサミノグリカンを分解して遊離させることができます。この作用により、血小板の糖タンパク質がB細胞にさらされ、自己抗体の産生が誘発されると考えられる。病原体であるStreptococcus pneumoniaeが発現するノイラミニダーゼは、血小板を脱シアル化し、血小板の過活動を引き起こすことが示されている(Kullaya et al.

血小板は、ウイルスのクリアランスに重要な役割を果たしているようです。血小板をインフルエンザウイルスと一緒にインキュベートしてから1分以内に、ウイルスはすでに血小板に付着していた。
その後の内在化(おそらく食作用による)は30分でピークに達した(Jansen et al.
SARS-CoV-2のスパイクタンパク質はシアル酸と結合するので、血小板膜の糖タンパク質に付着する可能性がある(Bakerら、2020年)。SARS CoVのスパイクタンパク質S1と、インフルエンザウイルスが発現するノイラミニダーゼとの間には構造的な類似性があり、スパイクタンパク質がノイラミニダーゼ活性を有することを意味しているのかもしれない(Zhangら、2004年)。ノイラミニダーゼは、いくつかのウイルスが発現しており、一般に酵素的に作用して糖タンパク質中の糖鎖を脱シアル化して異化する。
したがって、特にオートファジーが損なわれている状況では、生きたウイルスが存在しなくても、mRNAワクチン接種後にITPにつながる危険なカスケードが生じる可能性があることは、もっともなことだと思われます。腕の筋肉に存在する免疫細胞は、RNA粒子を取り込み、リンパ系内を循環して脾臓に蓄積します。脾臓では、免疫細胞がスパイクタンパクを大量に産生し、血小板の糖タンパクに結合して脱シアル化する。血小板が好中球と相互作用すると、NETosisが起こり、炎症カスケードが開始される。露出した糖タンパク質は自己免疫抗体の標的となり、血小板を攻撃して除去するため、血小板数が急速に減少し、生命を脅かす事態に陥る。

潜伏中の帯状疱疹の活性化

イスラエルのハイファにあるTel Aviv Medical CenterとCarmel Medical Centerで行われた観察研究では、Pfizer社のワクチン接種後に帯状疱疹の発症率が有意に上昇したことが明らかになりました(Furer 2021)。この観察研究では、自己免疫性炎症性リウマチ疾患(AIIRD)の既往がある患者をモニタリングしました。研究期間中の491人のAIIRD患者のうち、6人(1.2%)が1回目または2回目のワクチン接種後2日から2週間の間に初発で帯状疱疹と診断されました。対照群である99名の患者では、帯状疱疹の症例は確認されませんでした。
CDCのVAERSデータベース(2021年4月19日に照会)には、ModernaまたはPfizerのいずれかのワクチン接種後の帯状疱疹の報告が278件ありました。VAERSへの過少報告が記録されていること(Lazarus et al.2010)、およびVAERS報告の関連性を考慮すると、ワクチン接種と帯状疱疹の報告との間の因果関係を証明することはできません。しかし、帯状疱疹の発生は、VAERSにおけるもう一つの重要な「シグナル」であると考えています。
この帯状疱疹に対するリスクの増加が有効であれば、より広い範囲で重要な意味を持つ可能性があります。複数の研究により、原発性または後天性の免疫不全を持つ患者は、重篤な帯状疱疹感染症にかかりやすいことが示されています(Ansari et al.、2020)。このことは、mRNAワクチンが自然免疫反応を抑制している可能性を示唆しています。自己免疫疾患ではTNF-αとI型インターフェロンの間にクロストークがあり、それぞれが他方を抑制しています(Palucka et al. I型インターフェロンは、水痘・帯状疱疹ウイルスの複製を抑制する(Ku et al.、2016)。TNF-αは、ワクチンに含まれる脂質ナノ粒子によって誘導される炎症反応で急激にアップレギュレートされます。そのアップレギュレーションは、関節リウマチの慢性炎症状態にも関連している(Matsuno et al.2002)。
ワクチン接種後のTNF-αの過剰な発現は、ヘルペスZの潜伏を維持する樹状細胞のINF-α反応を妨げている可能性があります。

スパイクタンパク質の毒性

SARS-CoV-2は、脳血管を含む多臓器の血管系に深刻な影響を及ぼすというイメージが定着しつつある。先に述べたように、スパイクタンパク質は、細胞膜のACE2と結合することで、ウイルスの宿主細胞への侵入を促進する。ACE2はI型の内在性膜タンパク質で、アンジオテンシンIIをアンジオテンシン(1-7)に切断することで、アンジオテンシンIIを消去し、血圧を下げる働きがある。一連の論文の中で、Yuichiro Suzukiは他の著者と共同で、スパイクタンパク質がそれ自体で、潜在的に広範な結果を伴う血管系でのシグナル伝達反応を引き起こすことができるという強い議論を提示した(Suzuki, 2020; Suzuki et al., 2020; Suzuki et al., 2021; Suzuki and Gychka, 2021)。これらの著者は、COVID-19の重症例では、SARS-
CoV-2は肺血管系に著しい形態変化を引き起こす。COVID-19で死亡した患者の肺を死後分析したところ、主に中膜の肥大による血管壁の肥厚が組織学的に認められました。肥大した平滑筋細胞は丸くなり、核が腫れ、細胞質に空胞が見られた(Suzuki et al. さらに、培養したヒト肺動脈平滑筋細胞にSARS-CoV-2スパイクタンパク質S1サブユニットを曝露すると、他のウイルス成分がなくても細胞シグナル伝達を促進するのに十分であることを示したのです。
続く論文(Suzuki et al., 2021, Suzuki and Gychka, 2021)では、スパイクタンパク質S1サブユニットがACE2を抑制し、死亡率が非常に高い重篤な肺疾患である肺動脈性肺高血圧症(PAH)に類似した状態を引き起こすことが示された。彼らのモデルは、ここでは図2に描かれています。
SuzukiとGychka(2021)は、「このように、これらのin vivo研究は、SARS-CoV-1のスパイクタンパク質(ウイルスの残りの部分を含まない)がACE2の発現を低下させ、アンギオテンシンIIのレベルを上昇させ、肺傷害を悪化させることを示した」と書いている。

と肺傷害を悪化させることを示しています。" この
"ここで彼らが参照した「in vivo研究」(Kubaら、2005年)では、SARSコロナウイルスによる肺傷害は、主にSARS-CoVスパイクによるACE2の阻害が原因であることが示されていた

図2:mRNAワクチンによって産生されたスパイクタンパク質が、ウイルスの侵入を抑制するための望ましい抗体の誘導とは異なる病理学的な反応を引き起こすプロセスを示す簡単なモデル。Suzuki and Gychka, 2021からの許可を得て再構成した。

蛋白質を投与すると、アンジオテンシンIIが大きく上昇します。さらにSuzukiら(2021)は、SARS-CoV-2ウイルスのS1成分が130pMの低濃度で、MEK/ERK/MAPKシグナル経路を活性化して細胞の成長を促進することを実験的に示した。彼らは、このような作用は肺血管系に限定されるものではないだろうと推測した。心臓の血管系で引き起こされたシグナルカスケードは、冠動脈疾患の原因となり、脳での活性化は脳卒中の原因となる。また、全身性の高血圧も予測される。彼らは、スパイクタンパクが肺動脈性肺高血圧症を引き起こすことで、SARS-CoV-2から回復した患者が、肺動脈性肺高血圧症になりやすいという仮説を立てた。

SARS-CoV-2から回復した患者は、後に右心室心不全を発症する可能性があると考えた。さらに、mRNAワクチンに対しても同様の作用が起こる可能性が示唆され、スパイクタンパクに基づくCOVID-19ワクチンを接種した小児と成人の両方に長期的な影響が及ぶ可能性があると警告しています(Suzuki and Gychka, 2021)。
Leiらの興味深い研究(2021年)によると、SARS-CoV-2のS1タンパク質で装飾され、コアにウイルスDNAを含まない球体であるシュードウイルスが、動脈と肺の両方で炎症と損傷を引き起こすことがわかった。2021年)では、SARS-CoV-2のS1タンパク質で装飾され、コアにウイルスDNAを含まない球体であるシュードウイルスが、気管内に曝露したマウスの動脈と肺の両方で炎症と損傷を引き起こすことを発見した。次に、健康なヒトの内皮細胞に同じシュードウイルス粒子を照射した。これらの粒子が内皮のACE2受容体に結合すると、それらの内皮細胞でミトコンドリアの損傷と断片化が起こり、関連する組織に特徴的な病理学的変化が生じた。この研究により、COVID-19による内皮障害を引き起こすには、ウイルスゲノムの残りの部分と結合していないスパイクタンパクだけで十分であることが明らかになった。スパイクタンパク質を細胞に製造させることを目的としたワクチンへの影響は明らかであり、明らかな懸念材料となります。
COVID-19に関連した頭痛、吐き気、めまいなどの神経学的症状、脳炎、致命的な脳血栓はすべて、脳に対するウイルスの損傷作用を示す指標です。Buzhdyganら(2020)は、ヒト初代脳微小血管内皮細胞がこれらの症状を引き起こす可能性を提案しました。ACE2は、脳毛細血管の内皮細胞にユビキタスに発現している。ACE2の発現は、COVID-19による悪い結果のリスクファクターである認知症と高血圧に関連して、脳血管系でアップレギュレートされる。血液脳関門のin vitro研究では、スパイクタンパクのS1成分が関門の完全性の喪失を促進した。このことは、スパイクタンパクが単独で作用すると、脳内皮細胞の炎症促進反応を誘発し、この病気の神経学的結果を説明できることを示唆している(Buzhdygan et al., 2020)。mRNAワクチンはスパイクタンパク質の合成を誘導し、理論的には同様の作用で脳に害を及ぼす可能性があるため、この観察結果の意味合いは気になるところです。
また、ACE2受容体が精巣のライディッヒ細胞に高発現していることから、ワクチンによって内因性に生成されたスパイクタンパクは、男性の精巣にも悪影響を及ぼす可能性があります(Verma et al.、2020年)。現在、複数の研究により、コロナウイルスのスパイクタンパク質がACE2受容体を介して精巣の細胞にアクセスし、男性の生殖を阻害することが明らかになっています(Navarraら、2020年、Wang and Xu、2020年)。COVID-19の男性患者6人の精巣を死後検査した論文では、精巣が損傷した患者の精巣の間質細胞にスパイクタンパクが存在することが顕微鏡で確認されました(Achuaら、2021年)。

プリオン病と神経変性の関連性について

プリオン病とは、生体内の重要なタンパク質が誤って折り畳まれ、毒性のあるオリゴマーを形成し、最終的にはフィブリルとして析出して神経細胞に広範な損傷を与えることによって引き起こされる神経変性疾患の総称である。Stanley Prusinerは、これらのミスフォールドしたタンパク質を表現するために「プリオン」という名前を最初に作りました(Prusiner, 1982)。最もよく知られているプリオン病は、1980年代にヨーロッパの牛で流行したMADCOW病(牛海綿状脳症)です。プリオン病に関するCDCのWebサイトには、"プリオン病は通常、急速に進行し、常に致命的である "と書かれています。と記載されています(Centers for Disease Control and Prevention, 2018)。現在では、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症など、多くの神経変性疾患が原因であると考えられています。

筋萎縮性側索硬化症(ALS)を含む多くの神経変性疾患はプリオン病である可能性があると考えられており、研究者たちはこれらの疾患に関連する特定のタンパク質性感染粒子を特定している(Weickenmeierら、2019年)。
さらに、研究者たちは、グリシンジッパーモチーフと呼ばれる、毒性のあるオリゴマーへのミスフォールドのしやすさに関連するシグネチャーモチーフを特定した。これは、GxxxGと表される、2つのグリシン残基が3つのアミノ酸を介在させたパターンで特徴づけられる。 MADCOWに関連するウシのプリオンには、GxxxGが10個並んだ壮大な配列がある(uniprot.org/uniprot/P10279参照)。
より一般的には、GxxxGモチーフは膜貫通タンパク質の共通の特徴であり、グリシンはタンパク質のα-ヘリックスを架橋するのに不可欠な役割を果たしている(Mueller et al. プリオンタンパク質は、α-へリックスがβ-シートとしてミスフォールドすると毒性を発揮し、タンパク質が膜に入る能力が損なわれる(Prusiner, 1982)。アミロイドβ前駆体タンパク質(APP)のグリシンジッパー膜貫通モチーフ内のグリシンは、アルツハイマー病に関連するアミロイドβのミスフォールドに中心的な役割を果たしている(Decock et al.、2016)。APPには、合計4つのGxxxGモチーフが存在する。
SARS-CoV-2スパイクタンパク質が膜貫通タンパク質であり、その配列に5つのGxxxGモチーフが含まれていることを考えると(uniprot.org/uniprot/P0DTC2参照)、プリオンとして振る舞うことが極めて妥当であることがわかる。GxxxG配列の1つは、膜融合ドメイン内に存在する。mRNAワクチンは、融合ドメインの隣接する2つのアミノ酸を1対のプロリンに置き換えた改変配列で設計されていることを思い出してほしい。これは、タンパク質を強制的に開いた状態にして、膜との融合を困難にするために意図的に行われたものです。これは、プリオン病につながる可能性のあるミスフォールドへの危険な一歩であると考えられる。
J. Bart Classen(2021年)が発表した論文によると、mRNAワクチンに含まれるスパイクタンパク質は、多くの既知のタンパク質と結合し、それらのタンパク質のミスフォールドを誘発してプリオンになる可能性があることから、プリオン様疾患を引き起こす可能性があると提唱しています。IdreesとKumar(2021)は、スパイクタンパク質のS1成分が機能的なアミロイドとして働き、毒性のある凝集体を形成する傾向があると提案している。これらの著者は、S1には "アミロイドや毒性のある凝集体を形成する能力があり、多くのミスフォールドした脳タンパク質を凝集させる種として機能し、最終的に神経変性を引き起こす可能性がある "と記している。

Tetz and Tetz(2020)によると、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質の形態には、他のコロナウイルスのスパイクタンパク質にはないプリオン領域が存在するという。これは査読のない論文で報告されたものですが、著者らは2018年に複数の真核生物ウイルスにプリオン様領域を同定した前論文を発表しており、この分野ではかなりの専門知識を持っています(Tetz and Tetz, 2018)。
ここでの最後のポイントは、特にファイザーのワクチンに関する情報に関するものです。欧州医薬品庁(EMA)の公開評価報告書は、欧州でワクチンを販売するための承認を得るために提出された文書です。この報告書には、製造工程のレビューや、関連する様々な試験データが詳細に記載されています。その中で気になるのが、注射液に含まれるRNAの「断片化した種」の存在です。これは、DNAテンプレートからの転写プロセスが早期に終了したために生じるRNA断片です。これらの断片は、注射後に細胞で翻訳された場合、不完全なスパイクタンパク質を生成し、予測できない三次元構造の変化をもたらし、生理学的な影響は、よくても中立、悪くても細胞機能に悪影響を及ぼすことになります。
市販されている製品には、このような断片化されたRNAが、臨床試験で使用された製品よりもかなり多く含まれていました。市販品は、より厳格に管理された製造工程で製造されています。
ファイザー社は、RNA断片は細胞内で速やかに分解されると考えられるため、「おそらく...発現したタンパク質にはならない」と主張しています。しかし、タンパク質の発現を否定するデータは提示されておらず、査読者は「これら(断片化されたRNA)の形態は特性が乏しく、タンパク質の発現に関して提供された限られたデータでは、意図されたスパイクタンパク質以外のタンパク質/ペプチドを翻訳するリスクに関連する不確実性を十分に解決できない」とコメントしています(EMA 2020)。私たちの知る限り、それ以降、データは提供されていません。
断片化されたRNAから生成されたスパイクタンパク質以外のタンパク質がミスフォールドやその他の病的な状態になると断言するものではありませんが、少なくとも、存在するスパイクタンパク質のプリオン関連のコンフォメーション変化を促進する細胞ストレスに寄与すると考えています。

1.​パーキンソン病の教訓
パーキンソン病は、脳内のレビー小体沈着を伴う神経変性疾患であり、このレビー小体に含まれる主要なタンパク質はα-シヌクレインである。そのタンパク質であるαシヌクレインは、特定の条件下で、毒性のある可溶性オリゴマーやフィブリルに凝集するという点で、確かにプリオン様である(Lema Tomé et al. 研究によると、ミスフォールドしたαシヌクレインは、まず腸で形成され、そこから迷走神経に沿って脳に移動する。おそらく、ミスフォールドしたタンパク質が発生した死にかけの細胞から放出されるエクソソームの形で移動すると考えられる(Kakarlaら、2020年、Steinerら、2011年)。ミスフォールドを促進する細胞条件には、酸性のpHと炎症性サイトカインの高発現の両方が含まれる。迷走神経を切断するとパーキンソン病から保護されることから、迷走神経がミスフォールドしたタンパク質の脳への伝達に重要であることは明らかである。
パーキンソン病に伴う迷走神経の萎縮は、ミスフォールドしたαシヌクレインオリゴマーの腸から脳への輸送に迷走神経が関与していることのさらなる証拠となる(Walter et al.2018)。もう1つの経路は嗅神経を経由するもので、嗅覚の喪失はパーキンソン病の初期症状である。不吉なことに、嗅覚の衰えや喪失は、SARS-CoV-2感染の一般的な症状でもあります。
αシヌクレインとスパイクタンパクの間には多くの類似点があり、ワクチン接種後のプリオン様疾患の可能性を示唆している。ワクチンに含まれるmRNAが、迷走神経と密接な関係にある肝臓と脾臓に高濃度で存在することは、すでに明らかになっている。ワクチンに含まれるカチオン性脂質は、ミスフォールドを助長する酸性のpHを作り出し、また、もう一つの素因である強い炎症反応を誘発します。
胚中心とは、脾臓などの二次リンパ系臓器にある構造物で、濾胞性樹状細胞がB細胞に抗原を提示し、B細胞が抗体反応を完成させる。研究者たちは、組換えタンパク質ワクチンとは対照的に、mRNAワクチンは脾臓の胚中心で中和抗体の発達をしっかりと誘発することを明らかにしました(Ledererら、2020年)。しかし、このことは、mRNAワクチンがスパイクタンパク質からプリオンを形成し、そのプリオンが迷走神経に沿ってエクソソームを介して脳に輸送される理想的な状況を誘発することも意味する。
研究によると、ある動物から別の動物へのプリオンの伝播は、まずリンパ組織、特に脾臓に現れる。分化した濾胞樹状細胞は、ミスフォールドしたプリオンタンパク質を蓄積するため、このプロセスの中心となる(Al-Dybiatら、2019年)。炎症反応によって

は、これらの樹状細胞におけるα-シヌクレインの合成をアップレギュレートし、プリオン形成のリスクを高めます。細胞質に蓄積されたプリオンは、脂質体にパッケージ化され、エクソソームとして放出される(Liu et al.、2017)。これらのエクソソームは最終的に脳に移動し、病気を引き起こす。

2.​ワクチンシェディング
インターネット上では、ワクチンを接種した人が、ワクチンを接種していない人の近くにいる人に病気を引き起こす可能性があるという話がよく聞かれます。信じがたい話ですが、脾臓の樹状細胞からエキソソームが放出され、その中にはミスフォールドしたスパイク蛋白質と、再形成された他のプリオン蛋白質が複合して含まれています。このエクソソームは、遠くまで移動することができます。肺から放出されて近くの人が吸い込んでいることも想像に難くありません。エクソソームを含む細胞外小胞は、呼吸器疾患に関連して、喀痰、粘液、上皮内層液、気管支肺胞洗浄液などから検出されている(Lucchettiら、2021年)。
バイオンテック社が実施したファイザー社のmRNAワクチンに関する第1/2/3相試験では、試験プロトコルの中でワクチンへの二次暴露の可能性を想定していました(バイオンテック社、2020年)。このプロトコールには、「妊娠中の曝露」を研究参加者が報告するという要件が含まれていました。そして、"妊娠中の環境曝露 "の例として、"吸入または皮膚接触による試験介入への曝露 "を挙げています。さらに、「男性の家族や医療従事者が、吸入または皮膚接触により試験介入に曝された後、妊娠前または妊娠前後にパートナーの女性を曝す」という2段階の間接曝露を提案した。

SARS-CoV-2の新規バリアントの出現

Nature誌に掲載された論文では、興味深い仮説が提案されています。それは、免疫抑制効果のあるがん化学療法薬を服用していたがん患者が、重篤なCOVID-19病に罹患した事例を紹介したものです(Kempら、2021年)。この患者は、入院後101日間生存し、最終的にウイルスとの戦いで屈しました。この患者は101日間の間、常にウイルスを排出していたため、感染拡大を防ぐために負圧高気密性の感染症隔離室に移されました。
入院中、患者はレムデシビルを投与され、その後、COVID-19から回復した人から採取した抗体を含む血漿(回復期血漿)を2回投与されました。血漿を投与した後、ウイルスは急速に変異し始め、最終的には患者の鼻と喉から採取したサンプルで確認された優勢な新株が出現しました。免疫不全の患者では、細胞障害性T細胞によるウイルス除去のサポートがほとんど得られない。
この突然変異株は、回復した患者から採取した複数単位の回復期血漿に対する感受性が低下することがin vitroの実験で明らかになった。著者らは、患者の免疫反応が弱いためにウイルスを完全に除去することができず、投与された抗体がウイルスの突然変異速度を実際に加速させたのではないかと提案した。これにより、「適者生存」プログラムが開始され、最終的には患者の体内に新しい抗体耐性株が蓄積されることになった。この患者では、ウイルスの複製が長期化することで「ウイルスの免疫逃避」が起こり、同様の耐性株があっという間に体内に蔓延する可能性がある。

同様の耐性株が、感染した集団の中で急速に広がる可能性がある(Kemp et al. 実際、現在、イギリス、南アフリカ、ブラジルで発生している感染力の高い新型株も、同様のプロセスで作られたと考えられます。
今回の実験では、mRNAワクチンに関連して、少なくとも2つの懸念があります。1つ目は、免疫力の低下した患者への感染が続くと、ワクチンで誘導される抗体に耐性のある新型株が続々と出現し、ワクチンがすぐに陳腐化して、国民に再度大量のワクチン接種が求められる可能性があるということです。すでに、ファイザー社の研究者が発表した研究では、これらの変異株の多くに対してワクチンの効果が低下することが示されています。南アフリカの株に対するワクチンの効果は、オリジナルの株に対する効果の2/3に過ぎませんでした(Liuら、2021年)。
不吉な点の2つ目は、ワクチン接種後に免疫力が低下した患者に何が起こるかを考えることです。ワクチンに反応して抗体を産生することは考えられますが、細胞障害性T細胞の機能が低下しているため、COVID-19にさらされると、その抗体では病気を抑えることができなくなります。このシナリオは、免疫不全の患者に回復期の血漿を投与するのとあまり変わらないので、同じように、より大きなスケールで抗体耐性株の進化を引き起こすかもしれません。この可能性を利用して、数ヶ月ごとにワクチンを繰り返し接種し、ワクチンにコード化されたウイルスの亜種の数を増やすことが主張されるでしょう。これは、おそらく我々が負けるであろう軍拡競争である。

スパイクタンパク質の遺伝子がヒトのDNAに永久に組み込まれる可能性 標的とする抗原性タンパク質の遺伝子コードをDNAウイルスに組み込んだDNAワクチンよりも、mRNAを用いたワクチンの方が、RNAが誤ってヒトのゲノムに組み込まれることがないので安全であると主張されてきました。しかし、それが正しいかどうかは全く不明です。DNA→RNA→タンパク質という古典的なモデルが間違っていることがわかったのです。現在では、RNAを相補的なDNA(cDNA)に逆転写する遺伝子を持つ、レトロウイルスと呼ばれる大規模なクラスのウイルスが存在することは議論の余地がありません。1975年、ハワード・テミン、レナート・ダルベッコ、デビッド・ボルティモアの3人は、逆転写酵素と、レトロウイルス(ヒト免疫不全ウイルス(HIV)など)がRNAからDNAを導き出すために合成することを発見したことで、ノーベル医学・生理学賞を共同受賞した(Temin and Mizutani, 1970, Baltimore, 1970)。
その後、逆転写酵素はレトロウイルスに特有のものではないことが判明した。ヒトゲノムの3分の1以上は、SINEとLINE(それぞれshort and long interspersed nuclear element)と呼ばれる謎の移動性DNA要素に費やされている。LINEはRNAをDNAに変換するための逆転写酵素の機能を提供し、SINEはDNAをゲノムに組み込むためのサポートを行う。このように、これらの要素は、RNAをDNAに変換してゲノムに組み込み、新しい遺伝子を後世に残すために必要なツールを提供する(Weiner, 2002)。
SINEとLINEは、レトロトランスポゾンと呼ばれる大規模な遺伝的要素の一つである。レトロトランスポゾンは、RNAを介してDNAをゲノムの新しい場所にコピー&ペーストすることができる。

中間体を介してゲノムの新しい場所にDNAをコピー&ペーストすることができ、その過程で遺伝子に変化をもたらす可能性がある(Pray, 2008)。レトロトランスポゾンは「ジャンピング・ジーン」とも呼ばれ、50年以上前にニューヨークのコールド・スプリング・ハーバー研究所の遺伝学者、バーバラ・マクリントックによって初めて発見された(McClintock, 1965)。その後、1983年に彼女はこの研究でノーベル賞を受賞している。
驚くべきことに、レトロトランスポゾンは世代から世代へとその領域を拡大していくことができるようです。LINEとSINEは協力して、DNAをRNAに変換し、さらに新しいDNAに変換して、ゲノムのATリッチ領域に挿入することで、新しいゲノム部位に侵入する。これらのLINEやSINEは、長い間「ジャンク」なDNAと考えられてきたが、その重要な機能が認識されるようになってからは、その考えは払拭されている。特に、外因性のRNAを宿主のDNAに取り込む働きがあることが明らかになっている。マウスのゲノムに見られるレトロウイルス様の繰り返し要素であるIAP(intracisternal A particle)は、ウイルスのRNAをマウスのゲノムに取り込むことができることがわかっている。
外来の非レトロウイルス性RNAウイルスとIAPレトロタンスポソンとの間で組換えを行うと、ウイルスRNAが逆転写され、宿主のゲノムに組み込まれた(Geuking et al.、2009)。
さらに、後述するように、新しいSARS-CoV-2ワクチンのmRNAは、精子に発現するLINEの助けを借りて、プラスミドに封入された統合されていないcDNAを介して、世代から世代へと受け継がれる可能性もある。この予測可能な現象の意味するところは不明だが、広範囲に及ぶ可能性がある。

1.​外因性レトロウイルスと内因性レトロウイルス

また、mRNAワクチンに含まれるRNAが、レトロウイルスの助けを借りてヒトのゲノムに移行することも懸念されます。レトロウイルスは、ゲノム情報をRNAの形で保持しているが、そのRNAをDNAに逆転写して宿主のゲノムに挿入するための酵素を持っているウイルスの一種である。その後、宿主の既存の自然の道具を頼りに、DNAをRNAに戻す翻訳によってウイルスのコピーを生成し、ウイルスRNAがコードするタンパク質を生成して、新鮮なウイルス粒子に組み立てる(Lesbats et al.
ヒト内因性レトロウイルス(HERV)は、レトロウイルスに酷似したヒトのDNA内の良性のセクションであり、もともと外因性レトロウイルスであったものが統合される過程でヒトゲノム内の恒久的な配列になったと考えられている。
内在性レトロウイルスは、すべての顎の脊椎動物に豊富に存在し、ヒトゲノムの5〜8%を占めると推定されている。胎盤と子宮壁との融合や、受精時の精子と卵子の融合ステップに必須となっているシンキュティンというタンパク質は、内在性レトロウイルスタンパク質の好例である。シンクイティンは、最近同定されたヒト内在性欠損レトロウイルスHERV-Wのエンベロープ遺伝子である(Mi et al. 妊娠中、胎児は別の内在性レトロウイルスであるHERV-Rを高レベルで発現しており、母親からの免疫攻撃から胎児を保護しているようである(Luganini and Gribaudo, 2020)。内在性レトロウイルスの要素は、レトロトランスポゾンによく似ている。その逆転写酵素は、発現すると、mRNAワクチンからスパイクタンパク質RNAをDNAに変換する理論的能力を持つ。

2.​外来性レトロウイルス遺伝子の永久的なDNA統合

人間は、多くの場合、宿主に害を与えず、共生している可能性さえある外因性レトロウイルスの大規模なコレクションによって植民地化されている(Luganini and Gribaudo, 2020)。外因性ウイルスは実験室で内因性ウイルス(宿主のDNAに永久に取り込まれる)に変えることができる。Rudolf Jaenisch(Jaenisch, 1976)が着床前のマウス胚にモロニーマウス白血病ウイルス(M-MuLV)を感染させたことで実証された。この感染した胚から生まれたマウスは白血病を発症し、ウイルスのDNAが生殖細胞系列に組み込まれて子孫に伝わったという。ウィルスDNAの宿主ゲノムへの組み込み以外にも、DNAプラスミドをマウス胚の核にマイクロインジェクションすることで、真正に繁殖するトランスジェニックマウスが作れることが1980年に示された(Gordonら、1980)。プラスミドDNAは、既存の自然なプロセスによってマウスの核ゲノムに組み込まれ、新たに獲得した遺伝情報を子孫のゲノムに残すことができた。この発見は、それ以来、新たに獲得したヒト遺伝子を発現するように設計されたトランスジェニックマウスの多くの遺伝子工学実験の基礎となっている(Bouabe and Okkenhaug, 2013)。

3.​LINE-1は広く発現している

LINEだけでもヒトゲノムの20%以上を占めている。最も一般的なLINEはLINE-1で、基本的な生物学的プロセスを制御する逆転写酵素をコードしている。LINE-1は多くの種類の細胞で発現しているが、特に精子では高いレベルで発現している。精子細胞は、精子を介した遺伝子導入アッセイにより、外因性DNAおよび外因性RNA分子のベクターとして使用することができる。
精子は、外因性のRNAを直接cDNAに逆転写し、このcDNAをパッケージ化したプラスミドを受精卵に送り込むことができる。これらのプラスミドは、胎児の体内で自己増殖し、胎児の多くの組織に存在することができる。実際、これらのプラスミドは、成人になっても染色体外構造として生存し、子孫に引き継ぐことができる。これらのプラスミドは転写能力があり、含まれるDNAによってコードされるタンパク質の合成に使用することができます(Pittoggiら、2006年)。
精子だけでなく、着床前の胚も逆転写酵素を発現しており、その阻害により発生が停止する。LINE-1はがん細胞でも発現しており、RNA干渉を介してヒトLINE-1をサイレンシングすると、多くのがん細胞株で分化が誘導される。逆転写酵素は、がん細胞でも生殖細胞でも、新たな遺伝情報の生成に関与している。多くの腫瘍組織では、高レベルのLINE-1が発現しており、核内に多くの染色体外プラスミドが存在することがわかっている。悪性グリオーマは、中枢神経系の原発腫瘍である。これらの腫瘍からは、DNA、RNA、タンパク質を含むエクソソームが放出され、それが一般循環に乗ることが実験的に示されている(Vaidya and Sugaya, 2020)。また、LINE-1は、全身性エリテマトーデス、シェーグレン、乾癬などのいくつかの自己免疫疾患の免疫細胞で高発現している(Zhangら、2020年)。

4.​スパイクタンパク質遺伝子のヒトゲノムへの組み込み

驚くべきことに、アルツハイマー病患者の脳の神経細胞には、アミロイド前駆体タンパク質APPの遺伝子の複数の変異体が存在し、体細胞遺伝子組み換え(SGR)と呼ばれるプロセスによってゲノムに組み込まれていることが実証されている(Kaeser et al.、2020)。SGRには、遺伝子の転写、DNA鎖の切断、逆転写酵素の活性が必要ですが、これらはすべて、よく知られたアルツハイマー病の危険因子によって促進される可能性があります。APPをコードするDNAは、RNAに逆転写された後、再びDNAに転写され、鎖状切断部位でゲノムに組み込まれる。RNAは突然変異を起こしやすいので、モザイク状にコピーされたDNAには多くの変異型遺伝子が含まれており、細胞はAPPの複数の変異型を産生することができるモザイク状になる。アルツハイマー病患者の神経細胞の染色体には、5億塩基対もの過剰なDNAが含まれていました(Bushman et al.、2015)。
MITとハーバード大学の研究者たちは、2021年に不穏な論文を発表し、SARS-CoV-2のRNAがDNAに逆転写され、ヒトのDNAに統合されるという強力な証拠を示した(Zhang et al.、2021年)。この論文は、SARS-CoV-2のRNAがDNAに逆転写され、ヒトのDNAに統合されるという強力な証拠を示している(Zhang et al. 著者らは、COVID-19から回復した患者から、ウイルスのDNA配列と細胞のDNA配列が融合したキメラ転写産物を発見した。COVID-19は、重症化するとサイトカインストームを引き起こすことが多いため、サイトカインを含む細胞培養液を用いたin vitro試験で、逆転写酵素の活性が高まっている可能性を確認した。その結果、サイトカインに反応して、内因性LINE-1の発現が2〜3倍に増加することがわかった。ヒトのDNAに取り込まれたウイルス由来の外因性RNAは、感染が解消された後もウイルスタンパク質の断片を無限に生成する可能性があり、PCR検査では偽陽性となる。

5.​牛のウイルス性下痢。不穏なモデル

BVD(Bovine Viral Diarrhea)は、世界中の牛が罹患するウイルス性の感染症である。BVDは、小型で球形の一本鎖のエンベロープ型RNAウイルスであるペスティウイルスの一種である。この病気は、消化器系、呼吸器系、生殖器系の病気と関連しています。BVDの特徴は、ウイルスが妊娠中のダムの胎盤を通過することです。
その結果、子牛は細胞内のウイルス粒子を「自分」と勘違いして生まれてきます。
自分自身」と勘違いします。子牛の免疫システムはウイルスを異物として認識することができず、その結果、子牛は生涯にわたって大量のウイルスを排出し、牛群全体を感染させる可能性があります。このようなキャリアの子牛を特定し、感染を抑制するために群れから淘汰することが広く行われています(Khodakaram-Tafti & Farjanikish, 2017)。
将来的には、女性がSARS-CoV-2のmRNAワクチンを接種し、その直後に子供を妊娠するという危険な状況が発生することは、もっともなことだと思われる。精子は、ワクチンからRNAが埋め込まれたリポソームを自由に取り込み、LINE-1を使ってそれをDNAに変換する。その後、精子はスパイクタンパク質のコードを含むプラスミドを生成します。
このプラスミドは、上述のプロセスを経て受精卵に取り込まれる。生まれてきた赤ちゃんは、免疫システムがスパイクタンパク質を「自己」とみなし、抗体を作ることができない可能性があります。万が一、その乳児がSARS-CoV-2に感染した場合、乳児の免疫システムはウイルスに対する防御を行うことができず、ウイルスは乳児の体内で自由に増殖してしまうと考えられる。このような状況では、乳児は論理的には超拡散者となる。

もちろん、これは現時点では推測の域を出ませんが、レトロトランスポゾン、精子、受精、免疫系、ウイルスについての知見から、このようなシナリオを否定することはできないと考えられます。基本的にプラスミドであるDNAベクターワクチンの遺伝子要素が宿主のゲノムに統合されることは、すでにマウス実験で実証されています(Wangら、2004年)。実際、このようなプロセスは、後天的な形質の継承として定義されるラマルク進化の基礎として示唆されています(Steele, 1980)。
かつて「ジャンクDNA」と呼ばれていたものがジャンクではないことがわかったのは、フラクタルゲノミクスに基づく人間の言語、生物学、遺伝学の新しい哲学的パラダイムから生まれた成果のひとつです(Pellionisz, 2012)。このパラダイムは、人体の多くの枝分かれした構造の正常な発達の非常に反復的なプロセスにおいて、「フラクタルテンプレートの反復」として実現される「真の物語表現」(TNRs; Oller, 2010)の関与と関連しています。これらのプロセスは、肺、腎臓、静脈や動脈、そして最も重要な脳に数多く存在します。mRNAワクチンは、SARS-CoV-2のスパイクタンパクのコードをヒトのDNAに組み込む可能性のある実験的な遺伝子治療法である。このDNAコードは、タンパク質を含んだ感染粒子のコピーを大量に合成するよう指示する可能性があり、展開される物語に複数の偽シグナルを挿入し、予測できない結果をもたらす可能性がある。

結論

実験用mRNAワクチンは、大きな利益をもたらす可能性があると言われていますが、その一方で、悲劇的な、あるいは壊滅的な不測の事態を招く可能性も秘めています。SARS-CoV-2に対するmRNAワクチンは大々的に導入されていますが、その普及には懸念すべき点が多くあります。ここでは、それらの懸念事項のすべてではありませんが、いくつかを確認しました。これらの懸念事項は潜在的に深刻であり、何年も、あるいは世代を超えても明らかにならない可能性があることを強調したいと思います。本稿で述べたような有害な可能性を十分に排除するために、我々は少なくとも以下のような研究・監視方法を採用することを推奨する。
- 豊富な資金を投入して、mRNAワクチンに関連する有害事象の詳細なデータを収集するための国家的な取り組みを行い、ワクチン接種後の最初の数週間を超えて追跡調査を行うこと。
- ワクチンを受けた人たちの自己抗体検査を繰り返し行うこと。検査する自己抗体は標準化することができ、これまでに記録された抗体やスパイクタンパクによって誘発される可能性のある自己抗体に基づいている必要があります。これには、リン脂質、コラーゲン、アクチン、チロペルオキシダーゼ(TPO)、ミエリン塩基性タンパク質、組織トランスグルタミナーゼなどに対する自己抗体が含まれます。
- サイトカインのバランスおよび関連する生物学的効果に関連する免疫学的プロファイリング。最低でもIL-6、INF-α、D-ダイマー、フィブリノーゲン、C-反応性タンパクなどの検査を行う必要があります。
- mRNAワクチンを接種した集団とそうでない集団を比較して、ワクチンを接種した集団では感染率が低下し、症状が軽快することが予想されることを確認すると同時に、同じ2つの集団で様々な自己免疫疾患やプリオン病の発生率を比較する研究。
- ワクチンを接種していない人が、ワクチンを接種した人からワクチン特有の形態のスパイクタンパク質を近接して取得することが可能かどうかを評価する研究。
- mRNAナノ粒子が精子に取り込まれ、cDNAプラスミドに変換されるかどうかを評価するためのin vitro研究。
- 妊娠直前のワクチン接種により、スパイクタンパクをコードするプラスミドが子孫の組織に存在し、ゲノムに組み込まれる可能性があるかどうかを調べる動物実験。
- 脳、心臓、精巣などに対するスパイクタンパクの毒性を理解することを目的とした試験管内での研究。
集団予防接種をめぐる公共政策は、一般的に、新規mRNAワクチンのリスク/ベネフィット比が「スラムダンク」であるという前提で進められてきました。COVID-19の国際的な緊急事態宣言を受けて大規模なワクチン接種キャンペーンが順調に行われている中で、世界規模でのワクチン実験に突入したのです。少なくとも、これらの実験で得られたデータを活用して、この新しい未検証の技術についてもっと知るべきだと思います。そして、将来的には、新しいバイオテクノロジーに直面する際には、政府がより慎重に行動することを強く求めます。
最後に、当たり前のことですが、悲劇的に無視されている提案として、政府は、ビタミンDレベルを上げるために日光を浴びること(Ali, 2020)や、化学物質を含んだ加工食品ではなく、主に有機栽培のホールフードを食べること(Rico-Campàら, 2019)など、自然に免疫システムを高めるための安全で手頃な手段を取ることも国民に奨励すべきです。また、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンK2の供給源となる食品を食べることも奨励すべきです。これらのビタミンの欠乏はCOVID-19による悪い結果と関連しているからです(Goddek, 2020; Sarohan, 2020)。

謝辞

本研究は,Qmulusプロジェクトの一環として,台湾のQuanta Computers, Inc.から資金提供を受けています。

競合関係

宣言すべき利害関係はありません。

(以下参考文献略)
3. 了徹[64] l7mTTw 2021年6月17日 09:55:11 : fBqdV9avMs : NkxJMjFLcHp6RVU=[1] 報告
これを読んでいくと、余りにも異様且つ恐ろしい実態が……
恐らくトランプ氏の「アメリカファースト」政策に反応して、兎に角今まで検証は不十分なれど他国に先駆けて研究してきたこれまでの成果をコロナ危機に乗じて見切り発車でもなんでも世に出しちゃえ!後は動物実験が中途半端だってなんだって実際の人間を実験動物にしちゃえばどっちみち何らかの形で結果は見える事になるんだし。
色んな意味で何処ぞの芸人さんの言ではないが、画期的(ワイルド)だろお?
的な乱暴で拙速な「行き当たりばったり」「まあ一時的ったって儲かりゃえーやん」に賭けて、
政策と大手製薬会社のニーズというよりウォンツが一致した結果、
「よっしゃ!人体実験GO!」に突き進んでいったという反知性的な展開が伺えてもう人類の頭も体も壊しちゃえ!キャハハ的な気狂い沙汰だとしか…
4. 了徹[65] l7mTTw 2021年6月17日 10:18:26 : fBqdV9avMs : NkxJMjFLcHp6RVU=[2] 報告
因みに、コロナ禍より2年前から、夫は毎日納豆(ビタミンk2・論文末尾の結論も推奨)を食べ続け、私は5ALAサプリを撮り続けてきた。また、体が欲しがる毎にビタミンCや緑黄色野菜も多めに摂り。
そしてコロナ禍以降、それ以前割と籠りがちだったにも拘らず日光がを浴びたくなって密になり難い近場によく散歩に出るようになってた(夫婦や子供孫らと一緒に)。

もしかすると、自然な免疫力が望むところを本能的に、我知らず実行していたのかも知れない…(というか、私自身は普段はそれ以外では酒タバコ肉食と、割と一般的に不健康と言われる生活を嗜んでいる方ではあるがw)。

5. 了徹[66] l7mTTw 2021年6月17日 10:48:36 : yGEkTxQ0DI : Umx0YXdRYTc0SEk=[1] 報告
因みに、ビルゲイツ氏の言い分を「素晴らしき人類削減計画」と勝手にストレート解釈する者がいたとする。
まあ私が観た限り寧ろもっと複雑系をそれなりに理解した話だと思えたんだが…,。

で、結局ね。単純に脊髄反射した連中って、ほぼなんも自分の頭で考えず、
「てことは、儲かってるビルさんとこみたいに、世界の人口減ればきっとウチらだけがぎょーさん儲るってことなんやな!むっちゃ美味そーな話やん」と、文脈も考察せず勝手に都合よく解釈したアホどもで、研究者や開発者でもない、金集め専門のCEO連中なんてのが、プッシュ無理強いこいてやれやれもっとやれ、と言われればなんでもやる、
そうこれ読んでるかも知れない、アナタのような一介のサラリーマンが目を$にした結果作り出した世界とも言えるんでっせ?

特にたまにいる日本人無謬主義者とか、
スゲータチ悪いわ。

6. 2021年6月17日 11:20:53 : QYM6ZELUiE : ZUpZU0daaGNjQ2M=[2] 報告
一回目接種86歳の方の例で

>「スパイクタンパク質(S1)の抗原結合では、免疫グロブリン(Ig)Gが有意に高かった
>が、ヌクレオキャプシドIgG/IgMは誘発されなかった」

抗原として確認されたスパイクタンパク質(S1)だけが悪さをしていた他方で、

ウイルスのヌクレオキャプシド(n)に対する
1、抗体が無かった?
2、できなかった?スパイクタンパク質(S1)を抗原とした抗体は形成されたのに?
3、ウイルスのヌクレオキャプシド(n)自体が、患者の身体に存在してないかった?

3の可能性が極めて高い事例といえるか。

〜〜〜〜
>1さん御紹介ありがとうございます
プリオンを形成する配列やHIVの逆転写酵素が「機能獲得」させられているのか?と感想もちました。その配列が惑沈配列の中に特定できるといいのだが…。

7. 了徹[67] l7mTTw 2021年6月17日 12:21:59 : 2cFdsVfeQY : TVhFZk83Ykl1MDI=[1] 報告
>6さん
はもしかすると6さんは医療関係者様なのでは、と推測した上での問いなのですが
(当方は中高生程度の細胞や遺伝子の仕組み程度しか理解していない、全く医療に関しては素人ではありますが…なので挙げた論文の全てを理解して精読出来ている訳ではありません)
ということはつまり、関わりのあった1回目接種86歳の方が新型コロナウィルスに感染してもいないのに拘らず、ワクチン接種のみが原因で、新型コロナに罹ったのと同様な症状が出た、と理解してもよい、という事なのでしょうか?
8. 了徹[68] l7mTTw 2021年6月17日 12:43:08 : 2cFdsVfeQY : TVhFZk83Ykl1MDI=[2] 報告
因みに、なんだかここ2、3日眠っても止まない胸の痛みと、軽い不整脈や動悸と微熱、ちょっと苦しく感じて咳を何回かすると大きく固まった痰が何度も排泄される等の症状に苛まされていましたが、

昨日(というか数時間前)イベルメクチン12mg一錠飲んだところ、今全ての症状が消えています。

これから安心して寝られそうです
笑。

9. 了徹[69] l7mTTw 2021年6月17日 12:48:32 : 2cFdsVfeQY : TVhFZk83Ykl1MDI=[3] 報告
昼寝とはなりますが、
全く寝つかれなかった昨夜の分しっかりぐっすり3時間以上は寝ちゃいそうです。

一旦お休みなさいzz

10. 2021年6月17日 18:21:33 : fCZ83cf8p2 : YzI0bTRWZmk2Mms=[3537] 報告
>>8
 自分は何とかサプリと生活習慣改善で切り抜けるつもりですが万一の場合に備えてイベルメクチンを持っておくとより安心かもですね 個人輸入する人も予防で飲むのはキリがないので了徹さんの様に疑わしい症状があった場合に飲もうという人が多いのかも知れません  現在コロナへの適用を治験中ですが先日ワクチン接種後の対策としても有効との記事を見ました  日本が開発した治療薬の話題がすっかりテレビなどメインメディアから消えワクチン一色って何中華本中華状況テです〜
11. AN[1930] gmCCbQ 2021年6月17日 23:02:04 : 7MnTY0kXGk : WnV6NThHb3NRa0E=[64] 報告
>>7. 了徹さん

 まずは長文の論文の転載、ありがとうございます。(さきほど発見したばかりですので、まだ斜め読みしかしておりませんが^^;)

>新型コロナウィルスに感染してもいないのに拘らず、ワクチン接種のみが原因で、新型コロナに罹ったのと同様な症状が出た、と理解してもよい、という事なのでしょうか?

 それは有り得ません。
 PCR検査でSARS-CoV-2を検出していますので、実際に感染したと考えられます。
 一番考えやすいのは、ADEですが、Pathogenic Primingなのかも知れません(まだよく理解していません^^;)。

12. 2021年6月18日 04:25:38 : QbHh1HuThQ : Z0FrQkxObnZjdGc=[2] 報告
 
ル・モンドがすっぱ抜く。

4月下旬に「ワクチンの利点がリスクを上回る」としていた欧州医薬品庁(EMA)、
ファイザー社製ワクチンのRNAの完全性(RNA integrity number (RIN)が、
テストプロセス中に著しく損なわれ、それを補うために投与量を増やすことで
炎症、血栓症、発作などの有害事象の発生する割合が高まるという、ワクチンと
しての致命的欠陥をファイザー社が把握していたことを知りながら、ファイザー
社製ワクチンの承認を強く働きかけていた。

欧州医薬品庁(EMA)のサーバーから流出したメールで明らかに。

http://www.asyura2.com/20/iryo6/msg/613.html#c135

  

13. 人口削減する自由[1] kGyM@43tjLiCt4LpjqmXUg 2021年6月18日 06:38:24 : 5ZxUCrwpJY :TOR VFZWVlRHb3FDQUE=[1] 報告
エイズウイルスは人工的に作られた生物兵器であった

そのエイズウイルスは特定のターゲットを狙った

殺戮と不妊が目的であった

アフリカではWHOが無料ワクチン接種を子供たちに行った

米国では不特定多数の相手とセックスを繰り返すゲイを

ターゲットにしたB型ワクチン接種が行われた

これがエイズウイルス感染拡大の真相だそうである

この事実を公表した米国人作家は

ヒラリーが初の米国女性大統領に就任する予定だった

大統領選挙戦の最中に自宅近くの庭で変死体で

発見された

生前この米国人作家はヒラリーが裏で行っている悪事

に関して多くの情報公開も行っていたという

そのヒラリーは支配権力側が自由に世界を作りかえる

権利を有していると主張したアイン・ランドの信奉者である

ワクチン接種による多数の死亡者発生と重大な副作用発症

そして予想される不妊被害はこうした支配権力側の意向に

見事に沿う流れである

14. 了徹[73] l7mTTw 2021年6月19日 09:45:58 : hAsn28H7mk : YWcxeEhra0VwSzI=[2] 報告
イベル飲んで寝た結果、なんだか起きてみたら目が覚めてみたら10数時間長々深々と寝てしまっていて起きた結果、気づいたら寝違えて首痛めちゃってましたが笑
昨日まで悩んでた症状はほぼ0で寝違えた首以外全身シャキッ!
です笑
15. 了徹[74] l7mTTw 2021年6月19日 09:49:53 : LZ8vJesbVw : eTNsS3VBLnZGSjY=[1] 報告
>11

AN様が>6さんなのでしょうか…?
いずれにせよ了解しました。

もう少し調べてみます。

16. AN[1934] gmCCbQ 2021年6月20日 22:55:19 : 7MnTY0kXGk : WnV6NThHb3NRa0E=[68] 報告
15. 了徹様

 すいません、書き忘れました、小生は6.氏ではありません(小生が署名なしで書くことはありません)。
 いわゆる「横レス」というやつです。失礼をば致しましたm(..)m

 (もしPCR法の原理について知りたければ、簡単に書きまっせ)

17. 2021年8月03日 08:08:15 : PN4tDmmZJQ : dEZDNVNVR3Job2s=[558] 報告
荒川央氏のコメント。

「初の病理解剖から分かった事 」 (note 2021/6/24)
https://note.com/hiroshi_arakawa/n/na8399fa5fe4c

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